동종 줄기 세포 이식 후 SGI-110 및 기증자 림프구 주입(DLI)

동종 줄기 세포 이식(HSCT)은 중등도 및 고위험 환자(고전적인 IPSS에 따름)를 가진 환자의 유일한 근치적 치료법이지만 약 30%의 환자가 재발하고 30%의 환자가 HSCT 후 비재발 합병증으로 사망합니다. 이식 후 결과에 대한 위험 인자는 환자 자체(연령, 동반이환), 질병 위험 및 이식 특성(저강도 컨디셔닝 요법을 받는 환자 및 T 세포 고갈 이식편을 받는 환자에서 더 높은 재발)과 관련이 있습니다.

그러나 수정된 ​​IPSS에 따라 세포유전학이 매우 불량한 환자, 단염체 핵형 환자 및 TP53 돌연변이 환자에서 이식 후 재발 위험이 특히 높습니다(> 60-70%). 이 환자들도 재발하지 않는 사망률을 가지고 있다는 점을 고려하면 이식 후 예상 생존율은 15% 미만, 더 자주는 10%로 매우 낮습니다. 고위험 환자의 30~35%가 저메틸화제(HMA)에 반응하지만 관해 기간이 중앙값 5개월 미만으로 매우 짧은 것으로 보고되었습니다. 최근 연구에서는 데시타빈(DAC)을 투여받은 MDS, AML 환자 84명을 포함하는 전향적이고 통제되지 않은 시험이 보고되었습니다. 저자는 불리한 세포 유전학을 가진 환자에서 반응이 더 좋았고 치료 후 TP53 클론이 제거되었음을 강조합니다. 세포유전학은 더 이상 DAC가 특히 11.6개월 중앙 생존을 가진 고위험 환자의 생존을 개선했음을 시사하는 예후 인자가 아닙니다. 이 연구는 DAC가 고위험 환자에게 특히 고무적임을 시사합니다. 구아데시타빈(SGI-110)은 데시타빈과 데옥시구아노신의 새로운 저메틸화 디뉴클레오타이드이며 시티딘 데아미나제에 의한 분해에 내성이 있습니다. MDS 환자에서 SGI-110의 안전성과 내성이 보고되었으며 현재 이 약물은 AML 또는 MDS 환자의 잠재적인 치료법으로 간주되고 있습니다. AML 및 MDS에서 하나의 HMA를 사용한 이식 후 유지 요법의 개념은 여러 팀에 의해 연구되었으며 5-아자시티딘(AZA) 및 DAC에서 증가하는 용량을 탐색하는 2개의 전향적 시험이 있습니다. DAC 유지 관리가 안전하고 이식 후 50일째부터 6주마다 5일 15mg/m2/일에서 시험한 최고 용량으로 용량 제한 독성이 없다고 보고한 그룹이 있습니다. 2상 시험인 RICAZA 연구는 40일째부터 이식 후 조기에 유지 관리 HMA를 테스트했습니다. 사전 선별된 환자 37/51명이 AZA를 받을 수 있었고 10%만이 합병증을 경험했습니다. 2년 OS는 50%였습니다. HMA는 백혈병 분화 및 후생유전학적으로 침묵된 종양 또는 바이러스 관련 유전자의 재발현을 유도합니다. 고용량에서 세포는 DNA 합성 정지에 의해 유발된 세포 사멸로 죽고, 저용량에서는 세포가 생존하지만 분화를 선호하도록 유전자 발현을 변경합니다. 몇몇 그룹은 이식편 대 백혈병 또는 MDS 효과를 촉진할 수 있는 T 세포 매개 항종양 활성에 대한 HMA의 효과를 입증했습니다. 한편, HMA는 조혈모세포이식 후 Treg의 빈도를 증가시키고 비재발 사망률을 낮출 수 있는 급성 GVHD를 낮추는 것으로 보고되었습니다. GVHD와 관련하여 급성 GVHD는 급성 GVHD와 관련된 더 높은 비재발 사망률로 인해 예방되어야 합니다. 대조적으로, 몇몇 연구는 재발을 예방하기 위해 나중에 HSCT 후 면역 요법, 기증자 림프구 주입(DLI)을 정당화하는 재발 위험에 대한 만성 GVHD의 이점을 강조했습니다. 선제적 HMA와 DLI를 결합한 치료 전략은 CD34 키메리즘에 기반한 전향적 연구인 RELAZA 시험에서 테스트되었습니다.

종합하면, 이들 연구는 AML 및 MDS에 대한 조혈모세포이식 후 후기 DLI와 관련된 DMA, 즉 SGI 110의 조기 투여에 대한 이론적 근거를 제공합니다. 가설은 조혈모세포이식 후 조기에 제공되는 SGI 110 유지가 비재발성 사망률을 증가시키지 않고 재발을 예방할 수 있어 무병 생존율이 향상된다는 것입니다. 이 가설은 고위험 환자, 특히 재발 위험이 50%보다 높은 TP53 환자에서 테스트됩니다.