SGI-110 og donorlymfocyttinfusjoner (DLI) etter allogen stamcelletransplantasjon

Allogen stamcelletransplantasjon (HSCT) er den eneste kurative behandlingen hos pasienter med mellom-2 og høyrisikopasienter (i henhold til klassisk IPSS), men ca. 30 % av pasientene får tilbakefall og 30 % av pasientene dør av ikke-tilbakefallskomplikasjoner etter HSCT. Risikofaktorer for utfall etter transplantasjon er relatert til selve pasienten (alder, komorbiditet), sykdomsrisikoen og transplantasjonskarakteristika (høyere tilbakefall hos pasienter som får et kondisjoneringsregime med redusert intensitet og hos de som får et T-celleutarmet graft).

Risikoen for tilbakefall etter transplantasjon er imidlertid spesielt høy (> 60-70 %) hos pasienter med svært dårlig cytogenetikk i henhold til revidert IPSS, pasienter med monosomal karyotype og pasienter med TP53-mutasjon. Tatt i betraktning at disse pasientene også har ikke-tilbakefallsdødelighet, er forventet overlevelse etter transplantasjon svært dårlig, mindre enn 15 % og oftere 10 %. Det er rapportert at 30 til 35 % av disse høyrisikopasientene reagerer på hypometylerende midler (HMA), men de har svært kort remisjonsvarighet, mindre enn 5 måneder i median. En fersk studie rapporterte en prospektiv, ukontrollert studie som inkluderte 84 pasienter med MDS, AML-pasienter som fikk Decitabine (DAC). Forfatterne fremhever at responsen var bedre hos pasienter med ugunstig cytogenetikk og at TP53-kloner ble fjernet etter behandling. Cytogenetikken var ikke lenger en prognostisk faktor som tyder på at DAC har forbedret overlevelsen, spesielt hos høyrisikopasienter som hadde en median overlevelse på 11,6 måneder. Denne studien antyder at DAC er spesielt oppmuntrende hos høyrisikopasienter. Guadecitabin (SGI-110) er et nytt hypometylerende dinukleotid av Decitabin og deoksyguanosin som er motstandsdyktig mot nedbrytning av cytidindeaminase. Sikkerhet og toleranse for SGI-110 hos pasienter med MDS er rapportert, og dette legemidlet anses nå som en potensiell behandling hos pasienter med AML eller MDS. Konseptet med vedlikeholdsbehandling etter transplantasjon med én HMA i AML og MDS har vært studier av flere team, og det er 2 prospektive studier som utforsker økende dose i 5-azacytidin (AZA) og DAC. en gruppe har rapportert at vedlikehold av DAC var trygt og at det ikke var noen dosebegrensende toksisitet med den høyeste dosen testet ved 15 mg/m2/dag 5 dager hver 6. uke fra dag 50 etter transplantasjon. En fase II-studie, RICAZA-studien, har testet en vedlikeholds-HMA tidlig etter transplantasjon fra dag 40. 37/51 forhåndsscreenede pasienter kunne få AZA og bare 10 % opplevde komplikasjoner. To-års OS var 50 %. HMA induserer leukemisk differensiering og re-ekspresjon av tumor- eller virusassosierte gener som er blitt epigenetisk dempet. Ved høye doser dør cellene av apoptose utløst av DNA-syntesestopp, og ved lave doser overlever cellene, men endrer genuttrykket for å favorisere differensiering. Flere grupper har vist effekter av HMA på T-cellemediert antitumoraktivitet som kan fremme graft-versus-leukemi eller MDS-effekt. I en annen side har HMA blitt rapportert å øke frekvensen av Tregs etter HSCT og senke akutt GVHD som kan redusere ikke-tilbakefallsdødelighet. Når det gjelder GVHD, bør akutt GVHD forebygges på grunn av høyere ikke-tilbakefallsdødelighet forbundet med akutt GVHD. Derimot har flere studier fremhevet fordelen med kronisk GVHD på tilbakefallsrisiko som rettferdiggjør immunterapi, donorlymfocyttinfusjon (DLI) senere etter HSCT for å forhindre tilbakefall. Den terapeutiske strategien som kombinerer forebyggende HMA i kombinasjon med DLI har blitt testet i en prospektiv studie, RELAZA-studien, basert på CD34-kimerisme.

Til sammen gir disse studiene en begrunnelse for tidlig administrering av DMA, dvs.: SGI 110, assosiert med sen DLI etter HSCT for AML og MDS. Hypotesen er at SGI 110-vedlikehold gitt tidlig etter HSCT kan forhindre tilbakefall uten å øke ikke-tilbakefallsdødeligheten gir en forbedret sykdomsfri overlevelse. Denne hypotesen vil bli testet hos pasienter med høyere risiko, spesielt de med TP53 hvor risikoen for tilbakefall er høyere enn 50 %.