SGI-110 und Spender-Lymphozyten-Infusionen (DLI) nach allogener Stammzelltransplantation

Die allogene Stammzelltransplantation (HSCT) ist die einzige kurative Behandlung bei Patienten mit Intermediär-2- und Hochrisikopatienten (gemäß klassischem IPSS), aber etwa 30 % der Patienten erleiden einen Rückfall und 30 % der Patienten sterben an Komplikationen ohne Rückfall nach HSCT. Risikofaktoren für das Ergebnis nach der Transplantation hängen mit dem Patienten selbst (Alter, Komorbidität), dem Krankheitsrisiko und den Transplantationsmerkmalen zusammen (höherer Rückfall bei Patienten, die eine Konditionierung mit reduzierter Intensität erhalten, und bei Patienten, die ein T-Zell-depletiertes Transplantat erhalten).

Das Risiko eines Rezidivs nach der Transplantation ist jedoch besonders hoch (> 60-70 %) bei Patienten mit sehr schlechter Zytogenetik gemäß dem überarbeiteten IPSS, Patienten mit monosomalem Karyotyp und Patienten mit TP53-Mutation. Berücksichtigt man, dass diese Patienten auch keine Rückfallmortalität haben, ist das erwartete Überleben nach der Transplantation sehr gering, weniger als 15 % und häufiger 10 %. Es wurde berichtet, dass 30 bis 35 % dieser Hochrisikopatienten auf Hypomethylierungsmittel (HMA) ansprechen, aber sie haben eine sehr kurze Remissionsdauer, weniger als 5 Monate im Median. Eine aktuelle Studie berichtete über eine prospektive, unkontrollierte Studie mit 84 Patienten mit MDS, AML-Patienten, die Decitabine (DAC) erhielten. Die Autoren betonen, dass das Ansprechen bei Patienten mit ungünstiger Zytogenetik besser war und dass TP53-Klone nach der Behandlung gelöscht wurden. Die Zytogenetik war kein prognostischer Faktor mehr, was darauf hindeutet, dass DAC das Überleben verbessert hat, insbesondere bei Hochrisikopatienten, die ein medianes Überleben von 11,6 Monaten hatten. Diese Studie legt nahe, dass DAC bei Hochrisikopatienten besonders ermutigend ist. Guadecitabin (SGI-110) ist ein neuartiges hypomethylierendes Dinukleotid von Decitabin und Desoxyguanosin, das gegenüber dem Abbau durch Cytidin-Desaminase resistent ist. Es wurde über die Sicherheit und Verträglichkeit von SGI-110 bei Patienten mit MDS berichtet, und dieses Medikament wird nun als potenzielle Behandlung bei Patienten mit AML oder MDS betrachtet. Das Konzept der Erhaltungstherapie nach der Transplantation mit einem HMA bei AML und MDS wurde von mehreren Teams untersucht, und es gibt 2 prospektive Studien, die die eskalierende Dosis von 5-Azacytidin (AZA) und DAC untersuchen. eine Gruppe hat berichtet, dass die Aufrechterhaltung von DAC sicher war und dass es keine dosislimitierenden Toxizitäten gab, wobei die höchste getestete Dosis bei 15 mg/m2/Tag 5 Tage alle 6 Wochen ab dem 50. Tag nach der Transplantation lag. In einer Phase-II-Studie, der RICAZA-Studie, wurde ein Erhaltungs-HMA früh nach der Transplantation ab Tag 40 getestet. 37/51 vorgescreente Patienten konnten AZA erhalten und nur 10 % erlitten Komplikationen. Das Zwei-Jahres-OS betrug 50 %. HMA induziert die leukämische Differenzierung und Reexpression von Tumor- oder Virus-assoziierten Genen, die epigenetisch zum Schweigen gebracht wurden. Bei hoher Dosis sterben die Zellen an Apoptose, die durch einen Stopp der DNA-Synthese ausgelöst wird, und bei niedrigen Dosen überleben die Zellen, ändern jedoch ihre Genexpression, um die Differenzierung zu begünstigen. Mehrere Gruppen haben Wirkungen von HMA auf die T-Zell-vermittelte Anti-Tumor-Aktivität gezeigt, die die Transplantat-gegen-Leukämie- oder MDS-Wirkung fördern könnte. Andererseits wurde berichtet, dass HMA die Häufigkeit von Tregs nach HSCT erhöht und akute GVHD verringert, was die Mortalität ohne Rückfälle verringern könnte. In Bezug auf GVHD sollte eine akute GVHD aufgrund der höheren nicht rückfallbedingten Sterblichkeit im Zusammenhang mit akuter GVHD verhindert werden. Im Gegensatz dazu haben mehrere Studien den Nutzen einer chronischen GVHD für das Rückfallrisiko hervorgehoben, was eine Immuntherapie, Spender-Lymphozyten-Infusion (DLI) später nach der HSZT zur Verhinderung eines Rückfalls rechtfertigt. Die therapeutische Strategie, die präemptives HMA in Kombination mit DLI kombiniert, wurde in einer prospektiven Studie, der RELAZA-Studie, basierend auf dem CD34-Chimärismus getestet.

Zusammengenommen liefern diese Studien eine Begründung für die frühe Verabreichung von DMA, dh: SGI 110, verbunden mit spätem DLI nach HSCT für AML und MDS. Die Hypothese ist, dass eine SGI 110-Erhaltungstherapie, die früh nach der HSZT verabreicht wird, einen Rückfall verhindern kann, ohne die Sterblichkeit ohne Rückfall zu erhöhen, was sich in einem verbesserten krankheitsfreien Überleben niederschlägt. Diese Hypothese wird bei Patienten mit höherem Risiko getestet, insbesondere bei Patienten mit TP53, bei denen das Rückfallrisiko höher als 50 % ist.