SGI-110 och donatorlymfocytinfusioner (DLI) efter allogen stamcellstransplantation

Allogen stamcellstransplantation (HSCT) är den enda botande behandlingen hos patienter med mellan-2 och högriskpatienter (enligt klassisk IPSS) men cirka 30% av patienterna återfaller och 30% av patienterna dör av icke-återfallskomplikationer efter HSCT. Riskfaktorer för utfall efter transplantation är relaterade till patienten själv (ålder, komorbiditet), sjukdomsrisken och transplantationsegenskaper (högre återfall hos patienter som får en konditioneringsregim med reducerad intensitet och hos de som får ett T-cellsutarmat transplantat).

Risken för återfall efter transplantation är dock särskilt hög (> 60-70%) hos patienter med mycket dålig cytogenetik enligt den reviderade IPSS, patienter med monosomal karyotyp och patienter med TP53-mutation. Med hänsyn till att dessa patienter också har icke-återfallsdödlighet, är förväntad överlevnad efter transplantation mycket dålig, mindre än 15 % och oftare 10 %. Det har rapporterats att 30 till 35 % av dessa högriskpatienter svarar på hypometylerande medel (HMA) men de har mycket kort remissionsvaraktighet, mindre än 5 månader i median. En nyligen genomförd studie rapporterade en prospektiv, okontrollerad studie som inkluderade 84 patienter med MDS, AML-patienter som fick Decitabine (DAC). Författarna framhåller att svaret var bättre hos patienter med ogynnsam cytogenetik och att TP53-kloner rensades efter behandling. Cytogenetiken var inte längre en prognostisk faktor som tyder på att DAC har förbättrat överlevnaden, särskilt hos högriskpatienter som hade en medianöverlevnad på 11,6 månader. Denna studie tyder på att DAC är särskilt uppmuntrande hos högriskpatienter. Guadecitabin (SGI-110) är en ny hypometylerande dinukleotid av Decitabin och deoxyguanosin som är resistent mot nedbrytning av cytidindeaminas. Säkerhet och tolerans för SGI-110 hos patienter med MDS har rapporterats och detta läkemedel anses nu vara en potentiell behandling hos patienter med AML eller MDS. Konceptet med underhållsbehandling efter transplantation med en HMA i AML och MDS har studerats av flera team och det finns 2 prospektiva studier som undersöker eskalerande dos i 5-azacytidin (AZA) och DAC. en grupp har rapporterat att underhåll av DAC var säkert och att det inte fanns några dosbegränsande toxiciteter med den högsta dosen testad vid 15 mg/m2/dag 5 dagar var 6:e ​​vecka från dag 50 efter transplantationen. En fas II-studie, RICAZA-studien, har testat en underhålls-HMA tidigt efter transplantation från dag 40. 37/51 förscreenade patienter kunde få AZA och endast 10 % upplevde komplikationer. Tvååriga OS var 50 %. HMA inducerar leukemisk differentiering och återuttryck av tumör- eller virusassocierade gener som hade tystats epigenetiskt. Vid hög dos dör celler av apoptos utlöst av DNA-syntesstopp och vid låga doser överlever celler men ändrar sitt genuttryck för att gynna differentiering. Flera grupper har visat effekter av HMA på T-cellsmedierad antitumöraktivitet som kan främja graft-versus-leukemi eller MDS-effekt. I en annan sida har HMA rapporterats öka frekvensen av Tregs efter HSCT och sänka akut GVHD, vilket kan sänka dödligheten utan återfall. När det gäller GVHD bör akut GVHD förhindras på grund av den högre icke-återfallsdödlighet som är förknippad med akut GVHD. Däremot har flera studier belyst fördelarna med kronisk GVHD på återfallsrisk som motiverar immunterapi, donatorlymfocytinfusion (DLI) senare efter HSCT för att förhindra återfall. Den terapeutiska strategin som kombinerar förebyggande HMA i kombination med DLI har testats i en prospektiv studie, RELAZA-studien, baserad på CD34-chimerism.

Sammantaget ger dessa studier ett skäl för tidig administrering av DMA, dvs: SGI 110, associerad med sen DLI efter HSCT för AML och MDS. Hypotesen är att SGI 110 underhåll som ges tidigt efter HSCT kan förhindra återfall utan att öka dödligheten utan återfall vilket leder till en förbättrad sjukdomsfri överlevnad. Denna hypotes kommer att testas hos patienter med högre risk, särskilt de med TP53 för vilka återfallsrisken är högre än 50 %.