SGI-110 и инфузии донорских лимфоцитов (DLI) после аллогенной трансплантации стволовых клеток

Аллогенная трансплантация стволовых клеток (ТГСК) является единственным излечивающим методом лечения пациентов с промежуточным-2 и высоким риском (согласно классической IPSS), но примерно у 30% пациентов возникает рецидив, а 30% пациентов умирают от нерецидивных осложнений после ТГСК. Факторы риска посттрансплантационного исхода связаны с самим пациентом (возраст, сопутствующая патология), риском заболевания и характеристиками трансплантата (более высокий уровень рецидивов у пациентов, получающих режим кондиционирования с пониженной интенсивностью, и у тех, кто получает трансплантат, обедненный Т-клетками).

Однако риск посттрансплантационного рецидива особенно высок (> 60–70%) у пациентов с очень плохой цитогенетикой по пересмотренной шкале IPSS, у пациентов с моносомным кариотипом и у пациентов с мутацией TP53. Принимая во внимание, что у этих пациентов также имеется безрецидивная смертность, ожидаемая посттрансплантационная выживаемость очень низкая, менее 15%, а чаще 10%. Сообщалось, что от 30 до 35% пациентов с высоким риском реагируют на гипометилирующие агенты (ГМА), но у них очень короткая продолжительность ремиссии, в среднем менее 5 месяцев. В недавнем исследовании сообщалось о проспективном неконтролируемом исследовании с участием 84 пациентов с МДС и ОМЛ, получавших децитабин (DAC). Авторы подчеркивают, что ответ был лучше у пациентов с неблагоприятной цитогенетикой и что клоны TP53 исчезали после лечения. Цитогенетика больше не была прогностическим фактором, предполагающим, что DAC улучшил выживаемость, особенно у пациентов с высоким риском, у которых медиана выживаемости составляла 11,6 месяцев. Это исследование показывает, что DAC особенно обнадеживает пациентов с высоким риском. Гуадецитабин (SGI-110) представляет собой новый гипометилирующий динуклеотид децитабина и дезоксигуанозина, устойчивый к деградации цитидиндеаминазой. Сообщалось о безопасности и переносимости SGI-110 у пациентов с МДС, и в настоящее время этот препарат рассматривается в качестве потенциального средства для лечения пациентов с ОМЛ или МДС. Концепция посттрансплантационной поддерживающей терапии с одним HMA при ОМЛ и МДС изучалась несколькими группами, и есть 2 проспективных исследования, в которых изучается повышение дозы 5-азацитидина (AZA) и DAC. группа сообщила, что поддержание DAC было безопасным и что не было токсичности, ограничивающей дозу, при тестировании максимальной дозы 15 мг/м2/день 5 дней каждые 6 недель, начиная с 50-го дня после трансплантации. В исследовании фазы II, RICAZA, тестировалась поддерживающая HMA сразу после трансплантации, начиная с 40-го дня. 37 из 51 пациентов, прошедших предварительный скрининг, могли получить AZA, и только у 10% возникли осложнения. Двухлетняя ОС составила 50%. HMA индуцирует лейкемическую дифференцировку и повторную экспрессию опухолевых или вирусных ассоциированных генов, которые были эпигенетически подавлены. При высоких дозах клетки погибают от апоптоза, вызванного остановкой синтеза ДНК, а при низких дозах клетки выживают, но изменяют экспрессию своих генов в пользу дифференцировки. Несколько групп продемонстрировали влияние HMA на опосредованную Т-клетками противоопухолевую активность, которая может способствовать эффекту реакции «трансплантат против лейкемии» или МДС. С другой стороны, сообщалось, что HMA увеличивает частоту Treg после ТГСК и снижает острую РТПХ, что может снизить безрецидивную смертность. Что касается РТПХ, острую РТПХ следует предотвращать из-за более высокой безрецидивной смертности, связанной с острой РТПХ. Напротив, в нескольких исследованиях подчеркивается преимущество хронической РТПХ в отношении риска рецидива, что оправдывает иммунотерапию, инфузию донорских лимфоцитов (DLI) позже после ТГСК для предотвращения рецидива. Терапевтическая стратегия, сочетающая упреждающую HMA в сочетании с DLI, была проверена в проспективном исследовании RELAZA, основанном на химеризме CD34.

Взятые вместе, эти исследования дают обоснование для раннего назначения DMA, то есть: SGI 110, связанный с поздним DLI после ТГСК по поводу ОМЛ и МДС. Гипотеза состоит в том, что поддерживающая терапия SGI 110, назначаемая в ранние сроки после ТГСК, может предотвратить рецидив без увеличения безрецидивной смертности, что выражается в улучшении безрецидивной выживаемости. Эта гипотеза будет проверена у пациентов с более высоким риском, особенно у пациентов с TP53, для которых риск рецидива выше 50%.