SGI-110 og donorlymfocytinfusioner (DLI) efter allogen stamcelletransplantation

Allogen stamcelletransplantation (HSCT) er den eneste helbredende behandling hos patienter med mellem-2 og højrisikopatienter (ifølge klassisk IPSS), men ca. 30 % af patienterne får tilbagefald og 30 % af patienterne dør af ikke-tilbagefaldskomplikationer efter HSCT. Risikofaktorer for udfaldet efter transplantationen er relateret til selve patienten (alder, komorbiditet), sygdomsrisikoen og transplantatkarakteristika (højere tilbagefald hos patienter, der får et konditioneringsregime med reduceret intensitet, og hos dem, der får et T-celle-depleteret transplantat).

Risikoen for tilbagefald efter transplantation er dog særligt høj (> 60-70%) hos patienter med meget dårlig cytogenetik ifølge den reviderede IPSS, patienter med monosomal karyotype og patienter med TP53-mutation. Når man tager i betragtning, at disse patienter også har ikke-tilbagefaldsdødelighed, er forventet overlevelse efter transplantation meget dårlig, mindre end 15 % og oftere 10 %. Det er blevet rapporteret, at 30 til 35 % af disse højrisikopatienter reagerer på hypomethylerende midler (HMA), men de har meget kort remissionsvarighed, mindre end 5 måneder i median. En nylig undersøgelse rapporterede om et prospektivt, ukontrolleret forsøg, der omfattede 84 patienter med MDS, AML-patienter, der fik Decitabine (DAC). Forfatterne fremhæver, at responsen var bedre hos patienter med ugunstig cytogenetik, og at TP53-kloner blev fjernet efter behandling. Cytogenetik var ikke længere en prognostisk faktor, der tyder på, at DAC har forbedret overlevelsen, især hos højrisikopatienter, som havde en 11,6-måneders median overlevelse. Denne undersøgelse tyder på, at DAC er særligt opmuntrende hos højrisikopatienter. Guadecitabin (SGI-110) er et nyt hypomethylerende dinukleotid af Decitabin og deoxyguanosin, der er resistent over for nedbrydning af cytidin-deaminase. Sikkerhed og tolerance af SGI-110 hos patienter med MDS er blevet rapporteret, og dette lægemiddel betragtes nu som en potentiel behandling hos patienter med AML eller MDS. Konceptet med post-transplantation vedligeholdelsesterapi med en HMA i AML og MDS er blevet undersøgt af flere hold, og der er 2 prospektive forsøg, der undersøger eskalerende dosis i 5-azacytidin (AZA) og DAC. en gruppe har rapporteret, at DAC-vedligeholdelse var sikker, og at der ikke var nogen dosisbegrænsende toksicitet med den højeste dosis testet ved 15 mg/m2/dag 5 dage hver 6. uge fra dag 50 efter transplantationen. Et fase II-forsøg, RICAZA-studiet, har testet en vedligeholdelses-HMA tidligt efter transplantation fra dag 40. 37/51 præ-screenede patienter kunne modtage AZA, og kun 10% oplevede komplikationer. Toårig OS var 50 %. HMA inducerer leukæmisk differentiering og re-ekspression af tumor- eller virusassocierede gener, der var blevet epigenetisk dæmpet. Ved høje doser dør celler af apoptose udløst af DNA-syntesestop, og ved lave doser overlever celler, men ændrer deres genekspression for at fremme differentiering. Adskillige grupper har påvist virkninger af HMA på T-celle-medieret antitumoraktivitet, som kan fremme graft-versus-leukæmi eller MDS-effekt. I en anden side er HMA blevet rapporteret at øge frekvensen af ​​Tregs efter HSCT og sænke akut GVHD, hvilket kan sænke ikke-tilbagefaldsdødelighed. Med hensyn til GVHD bør akut GVHD forebygges på grund af den højere ikke-tilbagefaldsdødelighed forbundet med akut GVHD. I modsætning hertil har flere undersøgelser fremhævet fordelen ved kronisk GVHD på tilbagefaldsrisiko, hvilket retfærdiggør immunterapi, donorlymfocytinfusion (DLI) senere efter HSCT for at forhindre tilbagefald. Den terapeutiske strategi, der kombinerer forebyggende HMA i kombination med DLI, er blevet testet i et prospektivt studie, RELAZA-studiet, baseret på CD34-kimerisme.

Tilsammen giver disse undersøgelser et rationale for den tidlige administration af DMA, dvs.: SGI 110, forbundet med sen DLI efter HSCT for AML og MDS. Hypotesen er, at SGI 110-vedligeholdelse givet tidligt efter HSCT kan forhindre tilbagefald uden at øge ikke-tilbagefaldsdødeligheden, hvilket betyder en forbedret sygdomsfri overlevelse. Denne hypotese vil blive testet hos patienter med højere risiko, især dem med TP53, for hvem tilbagefaldsrisikoen er højere end 50 %.