Perifeerisen veren monosyytit ennustavana markkerina paksusuolensyövän diagnosoinnissa: vertaileva tutkimus ulostepohjaisesta ja veripohjaisesta seulontatestistä (MonoFIT+)

Kolorektaalisyöpä (CRC) on toiseksi yleisin syöpäkuolemien syy (noin 9 % syöpäkuolemista). Belgiassa, jossa asuu 11,2 miljoonaa ihmistä, 8 600 potilasta saa vuosittain CRC-diagnoosin. Kumulatiivinen riski on 5,1 % miehillä ja 3,5 % naisilla. Näiden potilaiden viiden vuoden eloonjäämisaste on noin 60 %. Suurin osa paksusuolen syövistä syntyy polyypeistä, jotka etenevät dysplasiasta syöpään. Tämä adenooma-karsinoomasekvenssi kestää noin useita vuosia. Hidas siirtyminen polyypeistä syöpään antaa mahdollisuuden estää CRC:tä poistamalla polyyppeja ja varhaista syöpää. Vaikka CRC:n kolonoskopinen seulonta on tällä hetkellä luotettavin seulontatyökalu, invasiivinen luonne ja aiheutuneet kustannukset ovat haitanneet tämän menettelyn laajaa soveltamista. Toisaalta ulosteen piilevän veren testi (FOBT) ja viimeksi käytetty ulosteen immunohistokemiallinen testi (FIT) ovat ei-invasiivisia seulontatestejä, joita voidaan käyttää ennen kolonoskopiaa. Molemmilta puuttuu kuitenkin tehokkaan seulonnan edellyttämä herkkyys tai spesifisyys. Siten on kiireellinen tarve tunnistaa spesifiset ei-invasiiviset biomarkkerit CRC:n varhaista diagnoosia varten.

Perifeerinen veri on helposti saatavilla oleva kudos ja siksi se soveltuu taudin biomarkkerien seulomiseen. Perifeerisessä veressä kiertävien solujen joukossa monosyytit ovat mielenkiintoinen kohde, koska ne edustavat makrofagien ja dendriittisolujen lähdettä, mikä edistää kasvaimen kasvua, etäpesäkkeiden muodostumista ja angiogeneesiä sekä kasvainten vastaista immuunivastetta.

Vlaams Instituut voor Biotechnologien (VIB) tutkijat ovat vuosien varrella rakentaneet kansainvälisen verkoston ja tiimin (UZ Leuven (Belgia), Jules Bordet Institute (Belgia), San Filippo Neri Hospital (Italia), University Hospital of Heidelberg (Saksa)) . Alkuperäisenä tavoitteena oli karakterisoida erilaisia ​​monosyyttien/makrofagien fenotyyppejä, ja erinomainen yhteistyö johti innovatiivisen testin kehittämiseen CRC:n diagnosoimiseksi, joka yhdistää transkriptomiset tiedot tehokkaan ennustusmallin, niin sanotun "Monomark"-testin. Monomark-tutkimuksessa VIB määritteli geneettisen allekirjoituksen, joka indusoituu spesifisesti verenkierrossa olevissa monosyyteissä taudin varhaisessa alkaessa liukoisilla signaaleilla, jotka ovat peräisin transformoidusta paksusuolen epiteelistä (verrattuna hyvänlaatuiseen paksusuolen epiteeliin tai muihin syövän histotyyppeihin). Tämä geenin allekirjoitus validoitiin tapauskontrollitutkimuksessa, johon sisältyi 360 näytettä neljästä eurooppalaisesta onkologisesta keskuksesta erinomaisella diagnostisella tarkkuudella, jotka osoittivat noin 90 %:n herkkyyttä ja noin 95 %:n spesifisyyttä (jopa potilaat kerrostetaan vaiheissa I, II, III ja IV) verrattuna muihin aiemmin kuvattuihin tai klinikalla tällä hetkellä käytössä oleviin testeihin (6,7). Lisäksi alustavien tietojen mukaan testi voi havaita myös uusiutumisen - sovellus, jota kehitetään edelleen.

Tässä tutkimuksessa tutkijat ehdottavat Monomark-testin edelleen kehittämistä seulontasovellukselle, jotta mahdollisten lisenssinsaajien kiinnostus saadaan mahdollisimman suureksi. Tutkijoiden on osoitettava, että määritys on parempi kuin olemassa olevat casu-testit, FOBT/FIT-määritykset. Siksi vertaamme tämän testipään herkkyyttä ja spesifisyyttä päähän FIT-ulostetestiin, jota käytetään tällä hetkellä CRC:n kliinisissä seulonnassa. Nämä havainnot osoittavat Monomarkin mahdollisuudet uudenlaisena, ei-invasiivisena, halvana ja turvallisena määrityksenä CRC:n varhaiseen havaitsemiseen, mikä lisää CRC-potilaiden paranemisastetta ja pienentää kansanterveyden kustannuksia. Monomark-diagnostiikkaalustan ympärille rakennettu erinomainen verkko tukee ja nopeuttaa vahvasti sen validointia ja kaupallistamista erikoistuneiden menetelmien ja analyysien avulla.

Tässä prospektiivitutkimuksessa päätavoitteena on arvioida Monomark-testin vahvuutta potilailla, joilla on positiivinen FIT-testi. Siksi rutiininomaisen FIT-seulonnan rinnalla otetaan verinäytteitä ja määritetään monosyyttien geneettinen profiili. Tämä perustutkimus paljastaa tämän biomarkkeripaneelin diagnostisen tehon yhdessä vakiintuneen FIT-diagnostiikkatestin kanssa, joka on keskeinen edellytys Monomark-testin kaupallistamiselle vaihtoehtoisena ja luotettavampana CRC-seulontatyökaluna.

Tällä hetkellä on meneillään flaamilainen seulontaprojekti 56–74-vuotiaille mies- ja naispotilaille. Jos potilaalla on positiivinen ulostetesti, heitä kehotetaan ottamaan yhteyttä yleislääkäriin kolonoskopian suunnittelua varten. Tavoitteena on välttää 400 paksusuolensyöpäkuolemaa vuodessa. Vuonna 2013 kutsuttiin 248 970 potilasta, joista 49 % lähetti ulostenäytteen laboratorioon. Kaikista tutkituista testeistä 10,1 % oli positiivinen. Kuitenkin vain 5–10 prosentilla ulostetestillä positiivisen tuloksen saaneista potilaista diagnosoidaan syöpä. Siksi tämän tutkimuksen tavoitteena on erottaa monomarkilla ne potilaat, joilla on suuri todennäköisyys sairastua paksusuolensyöpään.

Gasthuisbergin yliopistollisessa sairaalassa (Leuven, Belgia) on viikoittain noin 5 potilasta, joiden ulostetesti on positiivinen ja jotka lähetetään seulontakolonoskopiaan. On laskettu, että 167 potilasta tarvittaisiin arvioimaan Monomark-testin herkkyyttä ja spesifisyyttä potilailla, joiden ulostetesti on positiivinen. Sen varmistamiseksi, että tutkijat voivat tehdä päteviä johtopäätöksiä tästä tutkimuksesta, ehdotetaan, että mukaan otetaan yhteensä 200 potilasta. Näille potilaille on tarkoitus tehdä veripohjainen Monomark-testi. Siksi ensimmäisten 12 kuukauden aikana rekrytoidaan noin 200 potilasta, kun taas seuraavan 6 kuukauden aikana tehdään kaikki tarvittava molekyyli-, bioinformatiikka ja tilastollinen analyysi vankan ja selkeän vertailun tekemiseksi.

Tämän tutkimuksen perimmäisenä tavoitteena on tarjota vankkaa tietoa siitä, että Monomarkia voidaan käyttää diagnostisena työkaluna ja se ylittää nykyiset markkinoilla olevat ulostepohjaiset diagnostiset testit, jotta voidaan seuloa useampia potilaita varhaisen paksusuolensyövän varalta ja parantaa paranemisastetta.