Pevonedistaatti ja atsasitidiini ylläpitohoitona allogeenisen kantasolusiirron jälkeen ei-remission AML:n hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä ≥ 18 vuotta (tai täysi-ikäisyys osallistuvassa paikassa sen mukaan, kumpi on suurempi) ja ≤ 70 vuotta.

2. Ei-remissio AML siirtohetkellä todistettu luuytimen aspiraatiolla ja/tai biopsialla.

   o "Ei remissiossa" määritellään "yli 5,0 % luuytimen blastien aspiraatin morfologian perusteella" määritettynä luuytimen aspiraatilla, joka on saatu 2 viikon sisällä tutkimuksen rekisteröinnistä.

   • Potilaat, joilla primaarinen induktio on epäonnistunut: Potilaiden on täytynyt olla epäonnistuneita vähintään 2 induktiohoitoa.
   • Potilaat, joilla on uusiutunut sairaus: Potilaiden, joiden uusiutuminen on kulunut yli 6 kuukautta edeltävän remission jälkeen, on hylättävä vähintään yksi reinduktiohoito, jotta he voivat olla kelvollisia. Potilaille, joiden edellinen remissio on yhtä pitkä tai lyhyempi kuin 6 kuukautta, ei vaadita uudelleeninduktiohoitoa, jotta he voivat täyttää tämän protokollan.
   • Jos siirtoa edeltävä luuytimen aspiraatti ja biopsia ovat hypoplastisia (alle 10 % sellulaarisuus) eikä blastiprosentteja voida määrittää, potilas on kelvollinen, jos edellinen luuydin täytti yllä olevat kriteerit.
   • Potilaat, joilla on perifeerinen verenkiertoblasti tai potilaat, joilla on ekstramedullaarinen leukemia, ovat kelvollisia, jos luuytimen aspiraatio ja biopsia täyttävät yllä olevat kriteerit.
3. Karnofsky Performance Scale (KPS) yli 70 % tai yhtä suuri

4. Kliiniset laboratorioarvot seuraavien parametrien sisällä (toista, jos yli 3 päivää ennen ensimmäistä annosta):

   1. Kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min
   2. Hemoglobiini > 8 g/dl. Potilaille voidaan antaa verensiirto tämän arvon saavuttamiseksi.
   3. Valkosolujen (WBC) määrä < 50 000/µL ennen Pevonedistatin antamista syklin 1 päivänä 1. Huomautus: Hydroksiureaa voidaan käyttää kontrolloimaan verenkierrossa olevien leukeemisten blastisolujen määrää vähintään 10 000/µL tutkimuksen aikana.
   4. LFT:t (ALT, AST) ovat yhtä suuret tai vähemmän kuin 2,5 kertaa normaaliarvon yläraja.
   5. Bilirubiini ≤ x 1,5 ULN-raja

5. Naispotilaat, jotka:

   • ovat postmenopausaalisia (katso määritelmä liitteestä) vähintään 1 vuoden ennen seulontakäyntiä, TAI
   • ovat kirurgisesti steriilejä, TAI

   Jos he ovat hedelmällisessä iässä:

   • Sitoudut käyttämään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää ja yhtä tehokasta (este)ehkäisymenetelmää (katso liite) samanaikaisesti tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen (naisten ja miesten kondomit). ei saa käyttää yhdessä), tai
   • Suostu harjoittelemaan todellista raittiutta, kun se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. (Jaksottainen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät] vieroitus, vain siittiöiden torjunta-aineet ja laktaatiomenorrea eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.)

   Miespotilaat, vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti (eli tila vasektomian jälkeen), jotka:

   • suostumaan käyttämään tehokasta esteehkäisyä koko tutkimushoitojakson ajan ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen (naisten ja miesten kondomeja ei saa käyttää yhdessä), tai
   • Suostu harjoittelemaan todellista raittiutta, kun se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. (Säännöllinen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset, ovulaation jälkeiset menetelmät naispuoliselle kumppanille] vieroitus, vain siittiöiden torjunta-aineet ja laktaatiomenorrea eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.)
6. Vapaaehtoinen kirjallinen suostumus on annettava ennen tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista, joka ei ole osa tavanomaista lääketieteellistä hoitoa, sillä edellytyksellä, että potilas voi peruuttaa suostumuksensa milloin tahansa, sanotun kuitenkaan rajoittamatta tulevaa lääketieteellistä hoitoa.

Poissulkemiskriteerit:

1. Käsittely millä tahansa tutkimusvalmisteella 21 päivän kuluessa tutkimuksen rekisteröinnistä.
2. Tunnettu yliherkkyys atsasitidiinille.
3. Aktiiviset hallitsemattomat infektiot tai vakava infektiosairaus, kuten vaikea keuhkokuume, aivokalvontulehdus tai verenmyrkytys.
4. Tunnettu keskushermoston (CNS) osallisuus.
5. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiivisuus.

6. Tunnettu hepatiitti B -pinta-antigeenipositiivinen tai tunnettu aktiivinen hepatiitti C -infektio.

   • Huomautus: Potilailla, joilla on eristetty positiivinen hepatiitti B -ydinvasta-aine (eli negatiivisen hepatiitti B -pinta-antigeenin ja negatiivisen hepatiitti B -pinnan vasta-aineen taustalla), on oltava havaitsematon B-hepatiittiviruskuorma. Potilaat, joilla on positiivinen hepatiitti C -vasta-aine, voidaan ottaa mukaan, jos heillä on havaitsematon C-hepatiittiviruskuorma.
7. Mikä tahansa vakava lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, joka voi tutkijan mielestä mahdollisesti häiritä tutkimustoimenpiteiden suorittamista
8. Suuri leikkaus 14 päivän sisällä ennen minkä tahansa tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta tai suunniteltu leikkaus tutkimusjakson aikana.
9. Jos henkilöllä on diagnosoitu tai hoidettu toinen pahanlaatuinen kasvain 2 vuoden sisällä ennen satunnaistamista tai jolla on aiemmin diagnosoitu toinen pahanlaatuinen kasvain ja hänellä on merkkejä jäännössairaudesta. Potilaita, joilla on ei-melanooma-ihosyöpä tai minkä tahansa tyyppinen karsinooma in situ, ei suljeta pois, jos heille on tehty resektio.
10. Henkeä uhkaava sairaus, joka ei liity syöpään.
11. Potilaat, joilla on hallitsematon koagulopatia tai verenvuotohäiriö.
12. Tunnettu maksakirroosi tai vakava aiempi maksan vajaatoiminta

13. Tunnettu sydän-keuhkosairaus, joka määritellään seuraavasti:

    • Epästabiili angina;
    • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association [NYHA] luokka III tai IV; katso liite);
    • Sydäninfarkti (MI) 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta (potilaat, joilla oli iskeeminen sydänsairaus, kuten (ACS), MI ja/tai revaskularisaatio yli 6 kuukautta ennen seulontaa ja joilla ei ole sydänoireita, voivat ilmoittautua);
    • kardiomyopatia;

    • Kliinisesti merkittävä rytmihäiriö:

      1. Aiempi polymorfinen kammiovärinä tai torsade de pointes,
      2. Pysyvä eteisvärinä [a fibrillaatio], joka määritellään jatkuvaksi fibrillaatioksi ≥ 6 kuukauden ajan,
      3. Pysyvä fib, joka määritellään yli 7 päivää kestäväksi ja/tai kardioversioksi vaativaksi 4 viikon aikana ennen seulontaa,
      4. Aste 3 fib määritellään oireelliseksi ja epätäydellisesti kontrolloiduksi lääketieteellisesti tai laitteella (esim. sydämentahdistin) tai ablaatio ja
      5. Potilaat, joilla on kohtauksellinen a fib tai < Gr 3 a fib vähintään 6 kuukauden ajan, voivat ilmoittautua, jos heidän määränsä on hallinnassa vakaalla hoito-ohjelmalla.
    • Implantoitava kardiovertteri defibrillaattori;
    • Keskivaikea tai vaikea aortan ja/tai mitraalisen ahtauma tai muu läppäläppä (jatkuva);
    • Keuhkoverenpainetauti
14. Hallitsematon korkea verenpaine (eli systolinen verenpaine > 180 mm Hg, diastolinen verenpaine > 95 mm Hg).
15. Pitkittynyt korjattu QT-aika (QTc) ≥ 500 ms, laskettuna laitosten ohjeiden mukaan.
16. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % kaikukardiografialla tai radionuklidiangiografialla arvioituna.
17. Tunnettu kohtalainen tai vaikea krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, interstitiaalinen keuhkosairaus ja keuhkofibroosi.
18. Systeeminen antineoplastinen hoito tai sädehoito muihin pahanlaatuisiin sairauksiin 14 päivän sisällä ennen minkä tahansa tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta hydroksiureaa lukuun ottamatta.
19. Naispotilaat, jotka sekä imettävät että imettävät tai joilla on positiivinen seerumin raskaustesti seulontajakson aikana tai positiivinen virtsaraskaustesti päivänä 1 ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
20. Naispotilaat, jotka aikovat luovuttaa munasoluja tämän tutkimuksen aikana tai 4 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksensa saamisen jälkeen.
21. Miespotilaat, jotka aikovat luovuttaa siittiöitä tämän tutkimuksen aikana tai 4 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksensa saamisen jälkeen.
22. Potilaat, joiden on käytettävä kliinisesti merkittäviä CYP3A-entsyymi-induktoreita (lueteltu liitteessä A)