Pevonedistat e azacitidina como terapia de manutenção após transplante alogênico de células-tronco para LMA sem remissão

Critério de inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos (ou maioridade no local participante, o que for maior) e ≤ 70 anos.

2. LMA sem remissão no momento do transplante comprovada por aspiração e/ou biópsia de medula óssea.

   o"Não está em remissão" é definido como "mais de 5,0% de blastos de medula óssea pela morfologia aspirada", conforme determinado por um aspirado de medula óssea obtido dentro de 2 semanas após o registro do estudo.

   • Para pacientes com falha na indução primária: Os pacientes devem ter falhado em pelo menos 2 regimes de indução.
   • Para pacientes com recidiva da doença: Os pacientes que recidivaram mais de 6 meses após a remissão anterior devem falhar em pelo menos um regime de reindução para serem elegíveis. Para pacientes nos quais a remissão anterior é igual ou inferior a 6 meses de duração, nenhum regime de reindução é necessário para se qualificar para este protocolo.
   • Se o aspirado e a biópsia de medula óssea pré-transplante forem hipoplásicos (menos de 10% de celularidade) e as porcentagens de blastos não puderem ser determinadas, o paciente é elegível se a medula óssea anterior atender aos critérios acima.
   • Pacientes com blastos circulantes periféricos ou pacientes com leucemia extramedular são elegíveis se o aspirado e a biópsia da medula óssea atenderem aos critérios acima.
3. Escala de Desempenho de Karnofsky (KPS) acima ou igual a 70%

4. Valores laboratoriais clínicos dentro dos seguintes parâmetros (repetir se mais de 3 dias antes da primeira dose):

   1. Depuração de creatinina ≥ 50 mL/min
   2. Hemoglobina > 8 g/dL. Os pacientes podem ser transfundidos para atingir esse valor.
   3. Contagem de glóbulos brancos (WBC) < 50.000/µL antes da administração de Pevonedistat no Ciclo 1, Dia 1. Nota: A hidroxiureia pode ser usada para controlar o nível de contagem de blastos leucêmicos circulantes para não inferior a 10.000/µL durante o estudo.
   4. LFTs (ALT, AST) iguais ou inferiores a 2,5 vezes o limite superior do valor normal.
   5. Limite de bilirrubina ≤ x 1,5 LSN

5. Pacientes do sexo feminino que:

   • Estão na pós-menopausa (consulte a definição no Apêndice) por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, OU
   • São cirurgicamente estéreis, OU

   Se tiverem potencial para engravidar:

   • Concordar em praticar 1 método altamente eficaz e 1 método adicional eficaz (de barreira) de contracepção (consulte o Apêndice), ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo (preservativos feminino e masculino não devem ser usados ​​juntos) ou
   • Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (Abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, sintotérmico, métodos pós-ovulação] retirada, apenas espermicidas e amenorréia lactacional não são métodos aceitáveis ​​de contracepção.)

   Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós vasectomia), que:

   • Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo (preservativos femininos e masculinos não devem ser usados ​​juntos) ou
   • Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (Abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, sintotérmico, métodos pós-ovulação para a parceira] retirada, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis.)
6. O consentimento voluntário por escrito deve ser dado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos padrão, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo paciente a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.

Critério de exclusão:

1. Tratamento com quaisquer produtos experimentais dentro de 21 dias após o registro do estudo.
2. Hipersensibilidade conhecida à Azacitidina.
3. Infecções ativas não controladas ou doença infecciosa grave, como pneumonia grave, meningite ou septicemia.
4. Envolvimento conhecido do sistema nervoso central (SNC).
5. Positividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).

6. Positivo antígeno de superfície de hepatite B conhecido ou infecção ativa de hepatite C conhecida.

   • Observação: os pacientes que têm anticorpo nuclear positivo isolado para hepatite B (ou seja, no contexto de antígeno de superfície negativo para hepatite B e anticorpo negativo para hepatite B) devem ter uma carga viral indetectável para hepatite B. Pacientes com anticorpo positivo para hepatite C podem ser incluídos se tiverem carga viral indetectável para hepatite C.
7. Qualquer doença médica ou psiquiátrica grave que possa, na opinião do investigador, potencialmente interferir na conclusão dos procedimentos do estudo
8. Cirurgia de grande porte dentro de 14 dias antes da primeira dose de qualquer medicamento do estudo ou uma cirurgia programada durante o período do estudo.
9. Diagnosticado ou tratado para outra malignidade dentro de 2 anos antes da randomização ou previamente diagnosticado com outra malignidade e tem qualquer evidência de doença residual. Pacientes com câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ de qualquer tipo não são excluídos se tiverem sido submetidos à ressecção.
10. Doença com risco de vida não relacionada ao câncer.
11. Pacientes com coagulopatia descontrolada ou distúrbio hemorrágico.
12. Cirrose hepática conhecida ou insuficiência hepática grave pré-existente

13. Doença cardiopulmonar conhecida definida como:

    • Angina instável;
    • Insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association [NYHA] Classe III ou IV; ver apêndice);
    • Infarto do miocárdio (IM) dentro de 6 meses antes da primeira dose (pacientes que tiveram doença isquêmica do coração, como (ACS), MI e/ou revascularização superior a 6 meses antes da triagem e que não apresentam sintomas cardíacos podem se inscrever);
    • Cardiomiopatia;

    • Arritmia clinicamente significativa:

      1. História de fibrilação ventricular polimórfica ou torsade de pointes,
      2. Fibrilação atrial permanente [uma fibrilação], definida como uma fibrilação contínua por ≥ 6 meses,
      3. Uma fibrilação persistente, definida como uma fibrilação sustentada com duração > 7 dias e/ou requerendo cardioversão nas 4 semanas anteriores à triagem,
      4. Grau 3 uma fibrilação definida como sintomática e incompletamente controlada clinicamente ou controlada com dispositivo (p. marca-passo), ou ablação e
      5. Pacientes com a fib paroxística ou < Gr 3 a fib por um período de pelo menos 6 meses podem se inscrever, desde que sua taxa seja controlada em um regime estável.
    • Desfibrilador cardioversor implementável;
    • Estenose aórtica e/ou mitral moderada a grave ou outra valvulopatia (em curso);
    • Hipertensão pulmonar
14. Pressão arterial alta não controlada (isto é, pressão arterial sistólica > 180 mm Hg, pressão arterial diastólica > 95 mm Hg).
15. Intervalo QT corrigido de frequência prolongada (QTc) ≥ 500 mseg, calculado de acordo com as diretrizes institucionais.
16. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% avaliada por ecocardiograma ou angiografia com radionuclídeos.
17. Conhecida doença pulmonar obstrutiva crônica moderada a grave, doença pulmonar intersticial e fibrose pulmonar.
18. Terapia antineoplásica sistêmica ou radioterapia para outras condições malignas dentro de 14 dias antes da primeira dose de qualquer medicamento do estudo, exceto hidroxiureia.
19. Pacientes do sexo feminino que estão amamentando e amamentando ou tiveram um teste de gravidez sérico positivo durante o período de triagem ou um teste de gravidez positivo na urina no Dia 1 antes da primeira dose do medicamento do estudo.
20. Pacientes do sexo feminino que pretendem doar óvulos (óvulos) durante o curso deste estudo ou 4 meses após receberem a última dose do(s) medicamento(s) do estudo.
21. Pacientes do sexo masculino que pretendem doar esperma durante o curso deste estudo ou 4 meses após receberem a última dose do(s) medicamento(s) do estudo.
22. Pacientes que precisam usar indutores da enzima CYP3A clinicamente significativos (listados no Apêndice A)