Pevonedistat og azacitidin som vedligeholdelsesterapi efter allogen stamcelletransplantation for ikke-remission AML

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 18 år (eller myndighedsalder på deltagende sted, alt efter hvad der er højest) og ≤ 70 år.

2. Ikke-remission AML på tidspunktet for transplantation bevist via knoglemarvsaspiration og/eller biopsi.

   o "Ikke i remission" er defineret som "større end 5,0 % knoglemarvsblaster ved aspiratmorfologi," som bestemt af et knoglemarvsaspirat opnået inden for 2 uger efter undersøgelsesregistrering.

   • For patienter med primært induktionssvigt: Patienterne skal have svigtet mindst 2 induktionsregimer.
   • For patienter med recidiverende sygdom: Patienter, der recidiverer mere end 6 måneder efter forudgående remission, skal mislykkes i mindst én reduktionsbehandling for at være berettiget. For patienter, hvor den foregående remission er lig med eller kortere end 6 måneders varighed, kræves der ingen re-induktionsbehandling for at kvalificere sig til denne protokol.
   • Hvis knoglemarvsaspiratet og biopsien før transplantation er hypoplastisk (mindre end 10 % cellularitet), og blastprocenter ikke kan bestemmes, er patienten berettiget, hvis den foregående knoglemarv opfyldte ovenstående kriterier.
   • Patienter med perifere cirkulerende blaster eller patienter med ekstramedullær leukæmi er kvalificerede, hvis knoglemarvsaspirat og biopsi opfylder ovenstående kriterier.
3. Karnofsky Performance Scale (KPS) over eller lig med 70 %

4. Kliniske laboratorieværdier inden for følgende parametre (gentag hvis mere end 3 dage før den første dosis):

   1. Kreatininclearance ≥ 50 ml/min
   2. Hæmoglobin > 8 g/dL. Patienter kan få transfusion for at opnå denne værdi.
   3. Antal hvide blodlegemer (WBC) < 50.000/µL før administration af Pevonedistat på cyklus 1 dag 1. Bemærk: Hydroxyurea kan bruges til at kontrollere niveauet af cirkulerende leukæmi-blastcelletal til ikke lavere end 10.000/µL under undersøgelsen.
   4. LFT'er (ALT, AST) lig med eller mindre end 2,5 gange øvre grænse for normal værdi.
   5. Bilirubin ≤ x 1,5 ULN-grænse

5. Kvindelige patienter, der:

   • Er postmenopausale (se bilag for definition) i mindst 1 år før screeningsbesøget, ELLER
   • Er kirurgisk sterile, ELLER

   Hvis de er i den fødedygtige alder:

   • Accepter at praktisere 1 yderst effektiv metode og 1 yderligere effektiv (barriere) præventionsmetode (se appendiks) på samme tid fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen), eller
   • Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i tråd med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermisk, efter ægløsningsmetoder] abstinenser, kun spermicider og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder.)

   Mandlige patienter, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status efter vasektomi), som:

   • Accepter at praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og indtil 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen), eller
   • Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i tråd med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermisk, efter ægløsningsmetoder for den kvindelige partner] abstinenser, kun spermicider og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder.)
6. Frivilligt skriftligt samtykke skal gives før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af standard medicinsk behandling, med den forståelse, at samtykket til enhver tid kan trækkes tilbage af patienten uden at det berører fremtidig lægebehandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Behandling med eventuelle forsøgsprodukter inden for 21 dage efter registrering af undersøgelsen.
2. Kendt overfølsomhed over for azacitidin.
3. Aktive ukontrollerede infektioner eller alvorlig infektionssygdom, såsom svær lungebetændelse, meningitis eller septikæmi.
4. Kendt involvering af centralnervesystemet (CNS).
5. Kendt human immundefekt virus (HIV) positivitet.

6. Kendt hepatitis B overflade antigen-positiv eller kendt aktiv hepatitis C infektion.

   • Bemærk: Patienter, der har isoleret positivt hepatitis B-kerneantistof (dvs. i omgivelserne med negativt hepatitis B-overfladeantigen og negativt hepatitis B-overfladeantistof), skal have en upåviselig hepatitis B-virusbelastning. Patienter, der har positivt hepatitis C-antistof, kan inkluderes, hvis de har en upåviselig hepatitis C-virusbelastning.
7. Enhver alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der efter efterforskerens mening potentielt kan forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsesprocedurer
8. Større operation inden for 14 dage før den første dosis af ethvert forsøgslægemiddel eller en planlagt operation i undersøgelsesperioden.
9. Diagnosticeret eller behandlet for en anden malignitet inden for 2 år før randomisering eller tidligere diagnosticeret med en anden malignitet og har tegn på resterende sygdom. Patienter med ikke-melanom hudkræft eller carcinom in situ af enhver type er ikke udelukket, hvis de har gennemgået resektion.
10. Livstruende sygdom uden relation til kræft.
11. Patienter med ukontrolleret koagulopati eller blødningsforstyrrelse.
12. Kendt levercirrose eller alvorlig eksisterende leverinsufficiens

13. Kendt hjerte-lungesygdom defineret som:

    • Ustabil angina;
    • Kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV; se appendiks);
    • Myokardieinfarkt (MI) inden for 6 måneder før første dosis (patienter, der havde iskæmisk hjertesygdom såsom (ACS), MI og/eller revaskularisering mere end 6 måneder før screening, og som er uden hjertesymptomer, kan tilmeldes);
    • Kardiomyopati;

    • Klinisk signifikant arytmi:

      1. Anamnese med polymorf ventrikulær fibrillation eller torsade de pointes,
      2. Permanent atrieflimren [en fib], defineret som kontinuerlig fib i ≥ 6 måneder,
      3. Vedvarende fib, defineret som vedvarende fib, der varer > 7 dage og/eller kræver cardioversion i de 4 uger før screening,
      4. Grad 3 a fib defineret som symptomatisk og ufuldstændigt kontrolleret medicinsk eller kontrolleret med anordning (f.eks. pacemaker), eller ablation og
      5. Patienter med paroxysmal a fib eller < Gr 3 a fib i en periode på mindst 6 måneder har tilladelse til at indskrive, forudsat at deres frekvens er kontrolleret på et stabilt regime.
    • Implanterbar cardioverter defibrillator;
    • Moderat til svær aorta- og/eller mitralstenose eller anden valvulopati (igangværende);
    • Pulmonal hypertension
14. Ukontrolleret højt blodtryk (dvs. systolisk blodtryk > 180 mm Hg, diastolisk blodtryk > 95 mm Hg).
15. Forlænget hastighedskorrigeret QT (QTc) interval ≥ 500 msek, beregnet i henhold til institutionelle retningslinjer.
16. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % vurderet ved ekkokardiogram eller radionuklidangiografi.
17. Kendt moderat til svær kronisk obstruktiv lungesygdom, interstitiel lungesygdom og lungefibrose.
18. Systemisk antineoplastisk behandling eller strålebehandling for andre maligne tilstande inden for 14 dage før den første dosis af ethvert forsøgslægemiddel, undtagen hydroxyurinstof.
19. Kvindelige patienter, der både ammer og ammer eller har en positiv serumgraviditetstest i screeningsperioden eller en positiv uringraviditetstest på dag 1 før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
20. Kvindelige patienter, der har til hensigt at donere æg (æg) i løbet af denne undersøgelse eller 4 måneder efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidler.
21. Mandlige patienter, som har til hensigt at donere sæd i løbet af denne undersøgelse eller 4 måneder efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidler.
22. Patienter, der skal bruge klinisk signifikante CYP3A-enzyminducere (angivet i appendiks A)