Pevonedistat i azacytydyna jako terapia podtrzymująca po allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych w AML bez remisji

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥ 18 lat (lub wiek pełnoletności w placówce uczestniczącej, w zależności od tego, który wiek jest wyższy) i ≤ 70 lat.

2. Brak remisji AML w czasie przeszczepu potwierdzony przez aspirację szpiku kostnego i/lub biopsję.

   o „Brak remisji” definiuje się jako „powyżej 5,0% blastów w szpiku kostnym na podstawie morfologii aspiratu”, co określono na podstawie aspiratu szpiku kostnego uzyskanego w ciągu 2 tygodni od rejestracji badania.

   • Pacjenci z pierwotnym niepowodzeniem indukcji: u pacjentów nie powiodły się co najmniej 2 schematy indukcji.
   • Dla pacjentów z nawrotem choroby: Pacjenci, u których nawrót wystąpił po ponad 6 miesiącach od poprzedniej remisji, muszą nie przejść co najmniej jednego schematu reindukcji, aby się zakwalifikować. W przypadku pacjentów, u których poprzednia remisja trwa co najmniej 6 miesięcy, nie jest wymagany żaden schemat ponownej indukcji, aby zakwalifikować się do tego protokołu.
   • Jeśli aspirat i biopsja szpiku kostnego przed przeszczepem są hipoplastyczne (mniej niż 10% komórkowości) i nie można określić procentu blastów, pacjent kwalifikuje się, jeśli poprzedzający szpik kostny spełnia powyższe kryteria.
   • Pacjenci z krążącymi obwodowo blastami lub pacjenci z białaczką pozaszpikową kwalifikują się, jeśli aspirat szpiku kostnego i biopsja spełniają powyższe kryteria.
3. Skala wydajności Karnofsky'ego (KPS) powyżej lub równo 70%

4. Kliniczne wartości laboratoryjne w zakresie następujących parametrów (powtórzyć, jeśli więcej niż 3 dni przed pierwszą dawką):

   1. Klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min
   2. Hemoglobina > 8 g/dl. Pacjenci mogą być przetoczeni, aby osiągnąć tę wartość.
   3. Liczba białych krwinek (WBC) < 50 000/µl przed podaniem pevonedistatu w 1. dniu cyklu 1. Uwaga: Hydroksymocznik może być stosowany do kontrolowania liczby krążących białaczkowych komórek blastycznych do poziomu nie niższego niż 10 000/µl podczas badania.
   4. LFT (ALT, AST) równe lub mniejsze niż 2,5-krotność górnej granicy normy.
   5. Bilirubina ≤ x 1,5 GGN

5. Pacjentki, które:

   • są po menopauzie (zobacz definicję w załączniku) przez co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową, LUB
   • Są chirurgicznie sterylne, LUB

   Jeśli są w wieku rozrodczym:

   • Wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie 1 wysoce skutecznej metody i 1 dodatkowej skutecznej (barierowej) metody antykoncepcji (patrz Aneks) od momentu podpisania świadomej zgody przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (prezerwatywy dla kobiet i mężczyzn) nie powinny być używane razem), lub
   • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne], wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji).

   Pacjenci płci męskiej, nawet po sterylizacji chirurgicznej (tj. stan po wazektomii), którzy:

   • wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji mechanicznej przez cały okres leczenia i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem), lub
   • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne u partnerki], wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji).
6. Dobrowolna pisemna zgoda musi być wyrażona przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią standardowej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez pacjenta w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej.

Kryteria wyłączenia:

1. Leczenie dowolnymi badanymi produktami w ciągu 21 dni od rejestracji badania.
2. Znana nadwrażliwość na azacytydynę.
3. Aktywne niekontrolowane infekcje lub ciężka choroba zakaźna, taka jak ciężkie zapalenie płuc, zapalenie opon mózgowych lub posocznica.
4. Znane zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
5. Znany pozytywny wynik testu na ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV).

6. Znany antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B lub znana aktywna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu C.

   • Uwaga: U pacjentów, u których wyizolowano dodatnie przeciwciała przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (tj. przy ujemnym wyniku antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B i ujemnym poziomie przeciwciał powierzchniowych przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu B), miano wirusa zapalenia wątroby typu B musi być niewykrywalne. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C mogą zostać włączeni, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa zapalenia wątroby typu C.
7. Każda poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, która zdaniem badacza mogłaby potencjalnie przeszkodzić w ukończeniu procedur badawczych
8. Poważna operacja w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki dowolnego badanego leku lub zaplanowana operacja w okresie badania.
9. Zdiagnozowano lub leczono inny nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat przed randomizacją lub wcześniej zdiagnozowano inny nowotwór złośliwy i występują jakiekolwiek objawy choroby resztkowej. Pacjenci z nieczerniakowym rakiem skóry lub rakiem in situ dowolnego typu nie są wykluczeni, jeśli przeszli resekcję.
10. Zagrażająca życiu choroba niezwiązana z rakiem.
11. Pacjenci z niekontrolowaną koagulopatią lub skazą krwotoczną.
12. Rozpoznana marskość wątroby lub istniejące wcześniej ciężkie zaburzenia czynności wątroby

13. Znana choroba krążeniowo-oddechowa zdefiniowana jako:

    • niestabilna dławica piersiowa;
    • Zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV według New York Heart Association [NYHA]; patrz załącznik);
    • zawał mięśnia sercowego (MI) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki (pacjenci z chorobą niedokrwienną serca, taką jak (ACS), zawał mięśnia sercowego i/lub po rewaskularyzacji dłużej niż 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym i którzy nie mają objawów sercowych, mogą zostać włączeni);
    • kardiomiopatia;

    • Klinicznie istotna arytmia:

      1. historia polimorficznego migotania komór lub torsade de pointes,
      2. Utrwalone migotanie przedsionków [a fib], definiowane jako ciągłe migotanie przedsionków przez ≥ 6 miesięcy,
      3. Trwałe fib, definiowane jako utrzymujące się fib trwające > 7 dni i/lub wymagające kardiowersji w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym,
      4. Fib stopnia 3 zdefiniowany jako objawowy i niecałkowicie kontrolowany medycznie lub kontrolowany za pomocą urządzenia (np. rozrusznik serca) lub ablacja i
      5. Pacjenci z napadowym fib lub < Gr 3 a fib przez okres co najmniej 6 miesięcy mogą zostać włączeni pod warunkiem, że ich częstość jest kontrolowana za pomocą stabilnego schematu.
    • Wszczepialny kardiowerter-defibrylator;
    • Umiarkowane do ciężkiego zwężenie zastawki aortalnej i/lub mitralnej lub inna zastawka (w toku);
    • Nadciśnienie płucne
14. Niekontrolowane wysokie ciśnienie krwi (tj. skurczowe ciśnienie krwi > 180 mm Hg, rozkurczowe ciśnienie krwi > 95 mm Hg).
15. Wydłużony odstęp QT (QTc) skorygowany o częstość występowania ≥ 500 ms, obliczony zgodnie z wytycznymi instytucji.
16. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% oceniana za pomocą echokardiogramu lub angiografii radioizotopowej.
17. Znana przewlekła obturacyjna choroba płuc o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, śródmiąższowa choroba płuc i zwłóknienie płuc.
18. Ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa lub radioterapia innych nowotworów złośliwych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki dowolnego badanego leku, z wyjątkiem hydroksymocznika.
19. Pacjentki karmiące piersią i karmiące piersią lub z dodatnim wynikiem testu ciążowego z surowicy podczas okresu przesiewowego lub dodatnim wynikiem testu ciążowego z moczu w dniu 1. przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
20. Pacjentki, które zamierzają oddać komórki jajowe (komórki jajowe) w trakcie tego badania lub 4 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku (leków).
21. Pacjenci płci męskiej, którzy zamierzają oddać nasienie w trakcie tego badania lub 4 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku (leków).
22. Pacjenci, którzy muszą stosować klinicznie istotne induktory enzymu CYP3A (wymienione w Załączniku A)