Pevonedistat 和阿扎胞苷作为非缓解型 AML 异基因干细胞移植后的维持治疗

纳入标准：

1. 年龄 ≥ 18 岁（或参与地点的成年年龄，以较大者为准）且 ≤ 70 岁。

2. 通过骨髓抽吸和/或活组织检查证明移植时未缓解的 AML。

   o“未缓解”定义为“根据抽吸形态学，骨髓原始细胞大于 5.0%”，这是通过在研究注册后 2 周内获得的骨髓抽吸物确定的。

   • 对于初次诱导失败的患者：患者必须至少有 2 次诱导方案失败。
   • 对于疾病复发的患者：在前一次缓解后复发超过 6 个月的患者必须至少使一种再诱导方案失败才有资格。 对于前一次缓解等于或短于 6 个月持续时间的患者，不需要再诱导方案即可符合本方案的条件。
   • 如果移植前的骨髓抽吸和活组织检查塑性不佳（细胞构成低于 10%），并且无法确定原始细胞百分比，并且之前的骨髓符合上述标准，则患者符合条件。
   • 如果骨髓抽吸和活检符合上述标准，则患有外周循环原始细胞或患有髓外白血病的患者符合条件。
3. Karnofsky 绩效量表 (KPS) 高于或等于 70%

4. 以下参数范围内的临床实验室值（如果在第一次给药前超过 3 天，则重复）：

   1. 肌酐清除率 ≥ 50 mL/min
   2. 血红蛋白 > 8 克/分升。 患者可能会输血以达到该值。
   3. 在第 1 周期第 1 天给予 Pevonedistat 之前，白细胞 (WBC) 计数 < 50,000/µL。注意：羟基脲可用于在研究期间将循环白血病母细胞计数水平控制在不低于 10,000/µL。
   4. LFT（ALT、AST）等于或小于正常值上限的 2.5 倍。
   5. 胆红素 ≤ x 1.5 ULN 限值

5. 女性患者：

   • 在筛查访视前至少 1 年处于绝经后状态（定义见附录），或者
   • 手术无菌，或

   如果他们有生育能力：

   • 同意从签署知情同意书到最后一次服用研究药物（女用和男用避孕套）后 4 个月，同时实施 1 种高效避孕方法和 1 种额外有效（屏障）避孕方法（见附录）不应一起使用），或
   • 同意实行真正的禁欲，前提是这符合受试者的首选和通常的生活方式。 （定期禁欲[例如，日历、排卵、症状热、排卵后方法]戒断、仅使用杀精子剂和哺乳期闭经是不可接受的避孕方法。）

   男性患者，即使进行了手术绝育（即输精管切除术后的状态），他们：

   • 同意在整个研究治疗期间和最后一剂研究药物后的 4 个月内采取有效的屏障避孕措施（不应同时使用女用和男用避孕套），或
   • 同意实行真正的禁欲，前提是这符合受试者的首选和通常的生活方式。 （定期禁欲[例如，女性伴侣的日历、排卵、症状热、排卵后方法]戒断、仅使用杀精子剂和哺乳期闭经是不可接受的避孕方法。）
6. 在执行任何不属于标准医疗护理的研究相关程序之前，必须给出自愿的书面同意，并理解患者可以随时撤回同意，而不会影响未来的医疗护理。

排除标准：

1. 在研究注册后 21 天内使用任何研究产品进行治疗。
2. 已知对阿扎胞苷过敏。
3. 活动性不受控制的感染或严重的传染病，如严重的肺炎、脑膜炎或败血症。
4. 已知的中枢神经系统 (CNS) 受累。
5. 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性。

6. 已知乙型肝炎表面抗原阳性，或已知活动性丙型肝炎感染。

   • 注意：乙型肝炎核心抗体分离阳性（即乙型肝炎表面抗原阴性和乙型肝炎表面抗体阴性）的患者必须检测不到乙型肝炎病毒载量。 如果丙型肝炎病毒载量检测不到，则丙型肝炎抗体阳性的患者可能会被纳入。
7. 研究者认为可能会干扰研究程序完成的任何严重的医学或精神疾病
8. 任何研究药物首次给药前 14 天内的大手术或研究期间的预定手术。
9. 在随机分组前 2 年内被诊断或治疗另一种恶性肿瘤，或之前被诊断患有另一种恶性肿瘤并且有任何残留疾病的证据。 患有非黑素瘤皮肤癌或任何类型的原位癌的患者如果接受了切除术，则不被排除在外。
10. 与癌症无关的危及生命的疾病。
11. 患有无法控制的凝血病或出血性疾病的患者。
12. 已知的肝硬化或严重的既往肝功能损害

13. 已知的心肺疾病定义为：

    • 不稳定型心绞痛；
    • 充血性心力衰竭（纽约心脏协会 [NYHA] III 级或 IV 级；见附录）；
    • 首次给药前 6 个月内发生过心肌梗塞 (MI)（筛选前 6 个月以上患有缺血性心脏病（例如 ACS、MI 和/或血运重建并且没有心脏症状的患者可以入组）；
    • 心肌病;

    • 有临床意义的心律失常：

      1. 多形性心室颤动或尖端扭转型室性心动过速病史，
      2. 永久性心房颤动 [a fib]，定义为连续心房颤动≥ 6 个月，
      3. 持续性纤维性颤动，定义为持续性纤维性纤维颤动持续 > 7 天和/或需要在筛选前 4 周内复律，
      4. 3 级 fib 定义为有症状且医学上无法完全控制，或用设备控制（例如 起搏器），或消融和
      5. 阵发性纤维性颤动或 < Gr 3 纤维性纤维性颤动至少 6 个月的患者允许入组，前提是他们的心率控制在稳定的治疗方案中。
    • 植入式心律转复除颤器；
    • 中度至重度主动脉瓣和/或二尖瓣狭窄或其他瓣膜病（持续）；
    • 肺动脉高压
14. 不受控制的高血压（即收缩压 > 180 毫米汞柱，舒张压 > 95 毫米汞柱）。
15. 根据机构指南计算的延长率校正 QT (QTc) 间隔 ≥ 500 毫秒。
16. 通过超声心动图或放射性核素血管造影评估，左心室射血分数 (LVEF) < 50%。
17. 已知中度至重度慢性阻塞性肺病、间质性肺病和肺纤维化。
18. 在任何研究药物（羟基脲除外）首次给药前 14 天内，对其他恶性疾病进行全身抗肿瘤治疗或放疗。
19. 处于哺乳期和哺乳期的女性患者，或在筛选期间血清妊娠试验呈阳性或研究药物首次给药前第 1 天尿妊娠试验呈阳性。
20. 打算在本研究过程中或接受最后一剂研究药物后 4 个月捐献卵子 (ova) 的女性患者。
21. 打算在本研究过程中或在接受最后一剂研究药物后 4 个月后捐献精子的男性患者。
22. 需要使用具有临床意义的 CYP3A 酶诱导剂的患者（列于附录 A）