Pevonedistat et Azacitidine comme traitement d'entretien après une allogreffe de cellules souches pour la LAM non rémission

Critère d'intégration:

1. Âge ≥ 18 ans (ou âge de la majorité au site participant, selon le plus élevé) et ≤ 70 ans.

2. LAM non rémission au moment de la greffe prouvée par ponction et/ou biopsie de la moelle osseuse.

   o « Pas en rémission » est défini comme « plus de 5,0 % de blastes de moelle osseuse par morphologie d'aspiration », tel que déterminé par une aspiration de moelle osseuse obtenue dans les 2 semaines suivant l'inscription à l'étude.

   • Pour les patients en échec d'induction primaire : les patients doivent avoir échoué à au moins 2 régimes d'induction.
   • Pour les patients en rechute : les patients qui rechutent plus de 6 mois après la rémission précédente doivent échouer à au moins un schéma de réinduction pour être éligibles. Pour les patients dont la rémission précédente est égale ou inférieure à 6 mois, aucun schéma de réinduction n'est requis pour bénéficier de ce protocole.
   • Si l'aspiration et la biopsie de moelle osseuse avant la greffe sont hypoplasiques (moins de 10 % de cellularité) et que les pourcentages de blaste ne peuvent pas être déterminés, le patient est éligible si la moelle osseuse précédente répondait aux critères ci-dessus.
   • Les patients atteints de blastes circulants périphériques ou les patients atteints de leucémie extramédullaire sont éligibles si l'aspiration et la biopsie de la moelle osseuse répondent aux critères ci-dessus.
3. Échelle de performance de Karnofsky (KPS) supérieure ou égale à 70 %

4. Valeurs de laboratoire clinique dans les paramètres suivants (répéter si plus de 3 jours avant la première dose) :

   1. Clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min
   2. Hémoglobine > 8 g/dL. Les patients peuvent être transfusés pour atteindre cette valeur.
   3. Nombre de globules blancs (WBC) < 50 000/µL avant l'administration de Pevonedistat le jour 1 du cycle 1.
   4. LFT (ALT, AST) égal ou inférieur à 2,5 fois la limite supérieure de la valeur normale.
   5. Bilirubine ≤ x 1,5 limite LSN

5. Patientes qui :

   • êtes ménopausée (voir l'annexe pour la définition) depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, OU
   • Sont chirurgicalement stériles, OU

   S'ils sont en âge de procréer :

   • Accepter de pratiquer 1 méthode hautement efficace et 1 méthode de contraception efficace (barrière) supplémentaire (voir annexe), en même temps, à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude (préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble), ou
   • Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [par exemple, le calendrier, l'ovulation, les méthodes symptothermiques et post-ovulatoires], le retrait des spermicides uniquement et l'aménorrhée liée à l'allaitement ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.)

   Patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, état post-vasectomie), qui :

   • Accepter de pratiquer une contraception barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude (les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble), ou
   • Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [par exemple, le calendrier, l'ovulation, les méthodes symptothermiques et post-ovulatoires pour la partenaire féminine], le retrait des spermicides uniquement et l'aménorrhée liée à l'allaitement ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.)
6. Un consentement écrit volontaire doit être donné avant la réalisation de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux standard, étant entendu que le consentement peut être retiré par le patient à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.

Critère d'exclusion:

1. Traitement avec tout produit expérimental dans les 21 jours suivant l'inscription à l'étude.
2. Hypersensibilité connue à l'azacitidine.
3. Infections actives non contrôlées ou maladie infectieuse grave, telle qu'une pneumonie grave, une méningite ou une septicémie.
4. Atteinte connue du système nerveux central (SNC).
5. Positivité connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

6. Infection connue positive à l'antigène de surface de l'hépatite B ou hépatite C active connue.

   • Remarque : Les patients qui ont isolé des anticorps de base de l'hépatite B positifs (c'est-à-dire dans le cadre d'un antigène de surface de l'hépatite B négatif et d'un anticorps de surface de l'hépatite B négatif) doivent avoir une charge virale de l'hépatite B indétectable. Les patients qui ont des anticorps anti-hépatite C positifs peuvent être inclus s'ils ont une charge virale de l'hépatite C indétectable.
7. Toute maladie médicale ou psychiatrique grave qui pourrait, de l'avis de l'investigateur, potentiellement interférer avec l'achèvement des procédures d'étude
8. Chirurgie majeure dans les 14 jours précédant la première dose de tout médicament à l'étude ou chirurgie programmée pendant la période d'étude.
9. Diagnostiqué ou traité pour une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant la randomisation ou déjà diagnostiqué avec une autre tumeur maligne et présentant des signes de maladie résiduelle. Les patients atteints d'un cancer de la peau autre que le mélanome ou d'un carcinome in situ de tout type ne sont pas exclus s'ils ont subi une résection.
10. Maladie potentiellement mortelle non liée au cancer.
11. Patients présentant une coagulopathie non contrôlée ou un trouble hémorragique.
12. Cirrhose hépatique connue ou insuffisance hépatique préexistante sévère

13. Maladie cardio-pulmonaire connue définie comme :

    • Une angine instable;
    • Insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association [NYHA] Classe III ou IV ; voir annexe );
    • Infarctus du myocarde (IM) dans les 6 mois précédant la première dose (les patients qui avaient une cardiopathie ischémique telle qu'un (SCA), un IM et/ou une revascularisation supérieure à 6 mois avant le dépistage et qui ne présentaient pas de symptômes cardiaques peuvent s'inscrire );
    • Cardiomyopathie;

    • Arythmie cliniquement significative :

      1. Antécédents de fibrillation ventriculaire polymorphe ou de torsade de pointes,
      2. Fibrillation auriculaire permanente [a fib], définie comme continue a fib pendant ≥ 6 mois,
      3. Un fib persistant, défini comme un fib soutenu durant > 7 jours et/ou nécessitant une cardioversion dans les 4 semaines précédant le dépistage,
      4. Un fib de grade 3 défini comme symptomatique et incomplètement contrôlé médicalement, ou contrôlé avec un dispositif (par ex. stimulateur cardiaque), ou ablation et
      5. Les patients atteints d'un fib paroxystique ou d'un fib < Gr 3 pendant une période d'au moins 6 mois sont autorisés à s'inscrire à condition que leur taux soit contrôlé sur un régime stable.
    • Défibrillateur automatique implantable ;
    • Sténose aortique et/ou mitrale modérée à sévère ou autre valvulopathie (en cours);
    • Hypertension pulmonaire
14. Hypertension artérielle non contrôlée (c.-à-d. pression artérielle systolique > 180 mm Hg, pression artérielle diastolique > 95 mm Hg).
15. Intervalle QT corrigé en fréquence prolongé (QTc) ≥ 500 msec, calculé selon les directives de l'établissement.
16. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, évaluée par échocardiogramme ou angiographie radionucléide.
17. Maladie pulmonaire obstructive chronique modérée à sévère connue, maladie pulmonaire interstitielle et fibrose pulmonaire.
18. Traitement antinéoplasique systémique ou radiothérapie pour d'autres affections malignes dans les 14 jours précédant la première dose de tout médicament à l'étude, à l'exception de l'hydroxyurée.
19. Patientes qui allaitent et qui allaitent ou qui ont un test de grossesse sérique positif pendant la période de dépistage ou un test de grossesse urinaire positif le jour 1 avant la première dose du médicament à l'étude.
20. Patientes qui ont l'intention de donner des ovules (ovules) au cours de cette étude ou 4 mois après avoir reçu leur dernière dose de médicament(s) à l'étude.
21. Patients de sexe masculin qui ont l'intention de donner leur sperme au cours de cette étude ou 4 mois après avoir reçu leur dernière dose de médicament(s) à l'étude.
22. Patients devant utiliser des inducteurs enzymatiques du CYP3A cliniquement significatifs (énumérés à l'annexe A)