Pevonedistat och azacitidin som underhållsterapi efter allogen stamcellstransplantation för icke-remission AML

Inklusionskriterier:

1. Ålder ≥ 18 år (eller myndig ålder på deltagande plats, beroende på vilken som är högst) och ≤ 70 år.

2. Icke-remission AML vid tidpunkten för transplantation bevisad genom benmärgsaspiration och/eller biopsi.

   o "Inte i remission" definieras som "mer än 5,0 % benmärgsblaster genom aspiratmorfologi", som bestäms av ett benmärgsaspirat erhållet inom 2 veckor efter studieregistrering.

   • För patienter med primär induktionssvikt: Patienterna måste ha misslyckats med minst 2 induktionsregimer.
   • För patienter med återfall av sjukdom: Patienter som återfaller mer än 6 månader efter föregående remission måste misslyckas med minst en återinduktionsregim för att vara berättigade. För patienter där den föregående remissionen är lika med eller kortare än 6 månaders varaktighet, krävs ingen återinduktionsregim för att kvalificera sig för detta protokoll.
   • Om benmärgsaspiratet och biopsien före transplantationen är hypoplastiska (mindre än 10 % cellularitet) och blastprocenten inte kan fastställas, är patienten berättigad om den föregående benmärgen uppfyllde ovanstående kriterier.
   • Patienter med perifera cirkulerande blaster eller patienter med extramedullär leukemi är berättigade om benmärgsaspiration och biopsi uppfyller ovanstående kriterier.
3. Karnofsky Performance Scale (KPS) över eller lika med 70 %

4. Kliniska laboratorievärden inom följande parametrar (upprepa om mer än 3 dagar före den första dosen):

   1. Kreatininclearance ≥ 50 ml/min
   2. Hemoglobin > 8 g/dL. Patienter kan få transfusion för att uppnå detta värde.
   3. Antal vita blodkroppar (WBC) < 50 000/µL före administrering av Pevonedistat på cykel 1 dag 1. Obs: Hydroxyurea kan användas för att kontrollera nivån av cirkulerande leukemiblastceller till inte lägre än 10 000/µL under studien.
   4. LFTs (ALT, AST) lika med eller mindre än 2,5 gånger övre gräns för normalvärdet.
   5. Bilirubin ≤ x 1,5 ULN-gräns

5. Kvinnliga patienter som:

   • Är postmenopausala (se bilaga för definition) i minst 1 år före screeningbesöket, ELLER
   • Är kirurgiskt sterila, ELLER

   Om de är i fertil ålder:

   • Gå med på att praktisera 1 mycket effektiv metod och 1 ytterligare effektiv (barriär) preventivmetod (se bilaga) samtidigt från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket till 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet (kondomer för kvinnor och män). bör inte användas tillsammans), eller
   • Gå med på att utöva sann abstinens, när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, efter ägglossningsmetoder] abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla preventivmetoder.)

   Manliga patienter, även om de är kirurgiskt steriliserade (d.v.s. status efter vasektomi), som:

   • Gå med på att använda effektiva barriärpreventivmedel under hela studiens behandlingsperiod och fram till 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet (kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans), eller
   • Gå med på att utöva sann abstinens, när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, efter ägglossningsmetoder för den kvinnliga partnern] abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla preventivmedel.)
6. Frivilligt skriftligt samtycke måste ges före genomförandet av en studierelaterad procedur som inte ingår i standardsjukvård, med förutsättningen att samtycke kan dras tillbaka av patienten när som helst utan att det påverkar framtida medicinsk vård.

Exklusions kriterier:

1. Behandling med eventuella prövningsprodukter inom 21 dagar efter registrering av studien.
2. Känd överkänslighet mot azacitidin.
3. Aktiva okontrollerade infektioner eller allvarlig infektionssjukdom, såsom svår lunginflammation, hjärnhinneinflammation eller septikemi.
4. Känd inblandning i centrala nervsystemet (CNS).
5. Känd positivitet för humant immunbristvirus (HIV).

6. Känd hepatit B ytantigenpositiv, eller känd aktiv hepatit C-infektion.

   • Obs: Patienter som har isolerat positiv hepatit B-kärnantikropp (dvs. i miljön med negativ hepatit B-ytaantigen och negativ hepatit B-ytaantikropp) måste ha en odetekterbar virusmängd för hepatit B. Patienter som har positiv hepatit C-antikropp kan inkluderas om de har en odetekterbar hepatit C-virusmängd.
7. All allvarlig medicinsk eller psykiatrisk sjukdom som, enligt utredarens åsikt, potentiellt skulle kunna störa genomförandet av studieprocedurer
8. Större operation inom 14 dagar före den första dosen av något studieläkemedel eller en planerad operation under studieperioden.
9. Diagnostiserats eller behandlats för en annan malignitet inom 2 år före randomisering eller tidigare diagnostiserats med en annan malignitet och har några tecken på kvarvarande sjukdom. Patienter med icke-melanom hudcancer eller karcinom in situ av någon typ är inte uteslutna om de har genomgått resektion.
10. Livshotande sjukdom som inte är relaterad till cancer.
11. Patienter med okontrollerad koagulopati eller blödningsrubbning.
12. Känd levercirros eller allvarlig redan existerande leverfunktionsnedsättning

13. Känd hjärt- och lungsjukdom definierad som:

    • Instabil angina;
    • Kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] klass III eller IV; se bilaga);
    • Myokardinfarkt (MI) inom 6 månader före första dosen (patienter som hade ischemisk hjärtsjukdom såsom (ACS), MI och/eller revaskularisering mer än 6 månader före screening och som inte har hjärtsymtom kan registreras);
    • Kardiomyopati;

    • Kliniskt signifikant arytmi:

      1. Historik av polymorft ventrikelflimmer eller torsade de pointes,
      2. Permanent förmaksflimmer [en fib], definierad som kontinuerlig fib i ≥ 6 månader,
      3. Ihållande fib, definierad som ihållande fib som varar > 7 dagar och/eller kräver elkonvertering under de fyra veckorna före screening,
      4. Grad 3 en fib definierad som symtomatisk och ofullständigt kontrollerad medicinskt, eller kontrollerad med enhet (t.ex. pacemaker), eller ablation och
      5. Patienter med paroxysmal a fib eller < Gr 3 a fib under en period på minst 6 månader tillåts registreras förutsatt att deras frekvens kontrolleras på en stabil regim.
    • Implanterbar cardioverter-defibrillator;
    • Måttlig till svår aorta- och/eller mitralisstenos eller annan valvulopati (pågående);
    • Pulmonell hypertoni
14. Okontrollerat högt blodtryck (d.v.s. systoliskt blodtryck > 180 mm Hg, diastoliskt blodtryck > 95 mm Hg).
15. Förlängt frekvenskorrigerat QT (QTc)-intervall ≥ 500 msek, beräknat enligt institutionella riktlinjer.
16. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % bedömd med ekokardiogram eller radionuklidangiografi.
17. Känd måttlig till svår kronisk obstruktiv lungsjukdom, interstitiell lungsjukdom och lungfibros.
18. Systemisk antineoplastisk behandling eller strålbehandling för andra maligna tillstånd inom 14 dagar före den första dosen av något studieläkemedel, förutom hydroxiurea.
19. Kvinnliga patienter som både ammar och ammar eller har ett positivt serumgraviditetstest under screeningperioden eller ett positivt uringraviditetstest på dag 1 före första dosen av studieläkemedlet.
20. Kvinnliga patienter som avser att donera ägg (ägg) under denna studie eller 4 månader efter att de fått sin sista dos av studieläkemedlet.
21. Manliga patienter som avser att donera spermier under loppet av denna studie eller 4 månader efter att de fått sin sista dos av studieläkemedlet.
22. Patienter som behöver använda kliniskt signifikanta CYP3A-enzyminducerare (anges i bilaga A)