Pevonedistat a azacitidin jako udržovací léčba po alogenní transplantaci kmenových buněk pro neremisní AML

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let (nebo věk plnoletosti v participujícím místě, podle toho, co je vyšší) a ≤ 70 let.

2. AML bez remise v době transplantace prokázaná aspirací kostní dřeně a/nebo biopsií.

   o „Není v remisi“ je definováno jako „více než 5,0 % blastů kostní dřeně podle morfologie aspirátu“, jak bylo stanoveno aspirátem kostní dřeně získaným během 2 týdnů od registrace studie.

   • U pacientů se selháním primární indukce: U pacientů musí selhat alespoň 2 indukční režimy.
   • Pro pacienty s relapsem onemocnění: Pacienti, u kterých dojde k relapsu více než 6 měsíců po předchozí remisi, musí selhat alespoň v jednom reindukčním režimu, aby byli způsobilí. U pacientů, u kterých je předchozí remise stejná nebo kratší než 6 měsíců, není vyžadován žádný reindukční režim, aby se kvalifikovali pro tento protokol.
   • Pokud jsou předtransplantační aspirát kostní dřeně a biopsie hypoplastické (celularita menší než 10 %) a procento blastů nelze určit, je pacient způsobilý, pokud předchozí kostní dřeň splnila výše uvedená kritéria.
   • Pacienti s periferními cirkulujícími blasty nebo pacienti s extramedulární leukémií jsou způsobilí, pokud aspirát kostní dřeně a biopsie splňují výše uvedená kritéria.
3. Karnofsky Performance Scale (KPS) vyšší nebo rovna 70 %

4. Klinické laboratorní hodnoty v rámci následujících parametrů (opakujte, pokud více než 3 dny před první dávkou):

   1. Clearance kreatininu ≥ 50 ml/min
   2. Hemoglobin > 8 g/dl. K dosažení této hodnoty může být pacientům podána transfuze.
   3. Počet bílých krvinek (WBC) < 50 000/µl před podáním pevonedistatu v cyklu 1 den 1. Poznámka: Hydroxymočovinu lze použít ke kontrole hladiny cirkulujících leukemických blastových buněk, aby během studie nebyla nižší než 10 000/µl.
   4. LFT (ALT, AST) rovné nebo menší než 2,5násobek horní hranice normální hodnoty.
   5. Bilirubin ≤ x 1,5 ULN limit

5. Pacientky, které:

   • jsou postmenopauzální (definice viz příloha) alespoň 1 rok před screeningovou návštěvou, NEBO
   • jsou chirurgicky sterilní, NEBO

   Pokud jsou ve fertilním věku:

   • Souhlasíte s tím, že budete praktikovat 1 vysoce účinnou metodu a 1 další účinnou (bariérovou) metodu antikoncepce (viz příloha), a to současně od podpisu informovaného souhlasu do 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (ženské a mužské kondomy by neměly být používány společně), popř
   • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody] vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce.)

   Mužští pacienti, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vazektomii), kteří:

   • Souhlasíte s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce během celého období léčby ve studii a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (ženské a mužské kondomy by neměly být používány společně), nebo
   • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody pro partnerku] vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce.)
6. Dobrovolný písemný souhlas musí být udělen před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí standardní lékařské péče, s tím, že souhlas může být pacientem kdykoli odvolán, aniž by tím byla dotčena budoucí lékařská péče.

Kritéria vyloučení:

1. Léčba jakýmikoli hodnocenými produkty do 21 dnů od registrace do studie.
2. Známá přecitlivělost na azacitidin.
3. Aktivní nekontrolované infekce nebo závažné infekční onemocnění, jako je těžký zápal plic, meningitida nebo septikémie.
4. Známé postižení centrálního nervového systému (CNS).
5. Známá pozitivita viru lidské imunodeficience (HIV).

6. Známý pozitivní povrchový antigen hepatitidy B nebo známá aktivní infekce hepatitidy C.

   • Poznámka: Pacienti, kteří mají izolovanou pozitivní jádrovou protilátku proti hepatitidě B (tj. s negativním povrchovým antigenem hepatitidy B a negativní povrchovou protilátkou proti hepatitidě B), musí mít nedetekovatelnou virovou zátěž hepatitidy B. Pacienti, kteří mají pozitivní protilátky proti hepatitidě C, mohou být zahrnuti, pokud mají nedetekovatelnou virovou nálož hepatitidy C.
7. Jakékoli závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo potenciálně narušit dokončení postupů studie
8. Velká operace během 14 dnů před první dávkou jakéhokoli studovaného léku nebo plánovaná operace během období studie.
9. Diagnostikována nebo léčena pro jinou malignitu během 2 let před randomizací nebo dříve diagnostikovaná s jinou malignitou a mají jakékoli známky reziduální choroby. Pacienti s nemelanomovým karcinomem kůže nebo karcinomem in situ jakéhokoli typu nejsou vyloučeni, pokud podstoupili resekci.
10. Život ohrožující onemocnění nesouvisející s rakovinou.
11. Pacienti s nekontrolovanou koagulopatií nebo poruchou krvácení.
12. Známá jaterní cirhóza nebo těžká preexistující porucha jater

13. Známé kardiopulmonální onemocnění definované jako:

    • Nestabilní angina pectoris;
    • Městnavé srdeční selhání (New York Heart Association [NYHA] třída III nebo IV; viz příloha);
    • Infarkt myokardu (IM) během 6 měsíců před první dávkou (mohou se zapsat pacienti, kteří měli ischemickou chorobu srdeční, jako je (AKS), IM a/nebo revaskularizaci déle než 6 měsíců před screeningem a kteří jsou bez srdečních příznaků);
    • kardiomyopatie;

    • Klinicky významná arytmie:

      1. Anamnéza polymorfní ventrikulární fibrilace nebo torsade de pointes,
      2. Permanentní fibrilace síní [fib], definovaná jako kontinuální fib po dobu ≥ 6 měsíců,
      3. Perzistentní fib, definovaná jako trvalá fib trvající > 7 dní a/nebo vyžadující kardioverzi během 4 týdnů před screeningem,
      4. Stupeň 3 fib definovaný jako symptomatický a neúplně kontrolovaný lékařsky nebo kontrolovaný pomocí zařízení (např. kardiostimulátor), nebo ablace a
      5. Pacienti s paroxysmálním a fib nebo < Gr 3 a fib po dobu alespoň 6 měsíců mohou být zařazeni za předpokladu, že jejich frekvence je kontrolována na stabilním režimu.
    • Implantovatelný kardioverter defibrilátor;
    • Středně těžká až těžká aortální a/nebo mitrální stenóza nebo jiná valvulopatie (probíhající);
    • Plicní Hypertenze
14. Nekontrolovaný vysoký krevní tlak (tj. systolický krevní tlak > 180 mm Hg, diastolický krevní tlak > 95 mm Hg).
15. Prodloužený interval QT (QTc) s korekcí frekvence ≥ 500 ms, vypočtený podle institucionálních směrnic.
16. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % podle echokardiogramu nebo radionuklidové angiografie.
17. Známé středně těžké až těžké chronické obstrukční plicní onemocnění, intersticiální plicní onemocnění a plicní fibróza.
18. Systémová antineoplastická terapie nebo radioterapie pro jiné maligní stavy během 14 dnů před první dávkou jakéhokoli studovaného léku, s výjimkou hydroxymočoviny.
19. Pacientky, které kojí i kojí nebo mají pozitivní těhotenský test v séru během období screeningu nebo pozitivní těhotenský test v moči v den 1 před první dávkou studovaného léku.
20. Pacientky, které mají v úmyslu darovat vajíčka (vajíčka) v průběhu této studie nebo 4 měsíce po obdržení poslední dávky studovaného léku (léků).
21. Mužští pacienti, kteří mají v úmyslu darovat sperma během této studie nebo 4 měsíce po obdržení poslední dávky studovaného léku (léků).
22. Pacienti, kteří potřebují používat klinicky významné induktory enzymu CYP3A (uvedené v příloze A)