A pevonedisztát és azacitidin fenntartó terápiaként allogén őssejt-transzplantáció után nem remissziós AML esetén

Bevételi kritériumok:

1. Életkor ≥ 18 év (vagy nagykorú a résztvevő telephelyen, amelyik a magasabb) és ≤ 70 év.

2. Nem remissziós AML a transzplantáció idején csontvelő-aspirációval és/vagy biopsziával bizonyított.

   o "Nincs remisszióban" az "aspirátum morfológiája alapján 5,0%-nál nagyobb csontvelői blaszt", amelyet a vizsgálat regisztrációját követő 2 héten belül nyert csontvelő-aspirátum határoz meg.

   • Elsődleges indukciós sikertelen betegek esetében: A betegeknek legalább 2 indukciós sémát sikertelennek kell lenniük.
   • Relapszusban szenvedő betegek: Azok a betegek, akik az előző remissziót követően több mint 6 hónappal visszaesnek, legalább egy reindukciós sémát sikertelennek kell lenniük ahhoz, hogy alkalmasak legyenek. Azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi remisszió időtartama 6 hónap, vagy annál rövidebb, nincs szükség újraindukciós kezelésre ahhoz, hogy megfeleljenek ennek a protokollnak.
   • Ha a transzplantáció előtti csontvelő-aspirátum és biopszia hipoplasztikus (kevesebb, mint 10%-os celluláris), és a blast százalékos arány nem határozható meg, a beteg akkor jogosult, ha az előző csontvelő megfelel a fenti kritériumoknak.
   • Perifériás keringő blasztos betegek vagy extramedulláris leukémiában szenvedő betegek alkalmasak, ha a csontvelő aspirációja és a biopszia megfelel a fenti kritériumoknak.
3. Karnofsky teljesítményskála (KPS) 70% vagy annál nagyobb

4. Klinikai laboratóriumi értékek a következő paramétereken belül (ismételje meg, ha több mint 3 nappal az első adag előtt):

   1. Kreatinin-clearance ≥ 50 ml/perc
   2. Hemoglobin > 8 g/dl. A betegek transzfúziót kaphatnak ennek az értéknek az eléréséhez.
   3. A fehérvérsejtszám (WBC) < 50 000/µL a Pevonedistat beadása előtt az 1. ciklus 1. napján. Megjegyzés: Hidroxi-karbamid használható a keringő leukémiás blasztsejtek számának 10 000/µL-nél nem alacsonyabbra történő szabályozására a vizsgálat során.
   4. Az LFT-k (ALT, AST) a normálérték felső határának 2,5-szerese vagy kisebb.
   5. Bilirubin ≤ x 1,5 ULN határérték

5. Női betegek, akik:

   • posztmenopauzás (a definíciót lásd a Függelékben) legalább 1 évvel a szűrővizsgálat előtt, VAGY
   • műtétileg sterilek, VAGY

   Ha fogamzóképes korúak:

   • Egyetértenek azzal, hogy egyidejűleg 1 rendkívül hatékony módszert és 1 további hatékony (barrier) fogamzásgátlási módszert (lásd a függeléket) alkalmaznak, a beleegyezés aláírásától a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 4 hónapig (női és férfi óvszer) nem szabad együtt használni), vagy
   • Fogadjon bele a valódi absztinencia gyakorlásába, ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával. (Időszakos absztinencia [pl. naptári, ovuláció, tüneti termikus, ovuláció utáni módszerek] elvonás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek.)

   Férfi betegek, még akkor is, ha műtétileg sterilizáltak (azaz vazektómia utáni állapot), akik:

   • beleegyeznek abba, hogy hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 4 hónapig (a női és férfi óvszer nem használható együtt), vagy
   • Fogadjon bele a valódi absztinencia gyakorlásába, ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával. (Időszakos absztinencia [pl. naptári, ovuláció, tüneti, ovuláció utáni módszerek a női partnernél] elvonás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.)
6. Önkéntes írásos beleegyezést kell adni minden olyan vizsgálattal kapcsolatos eljárás elvégzése előtt, amely nem része a szokásos orvosi ellátásnak, azzal a feltétellel, hogy a hozzájárulást a beteg bármikor visszavonhatja, a jövőbeni orvosi ellátás sérelme nélkül.

Kizárási kritériumok:

1. Kezelés bármely vizsgálati készítménnyel a vizsgálat regisztrációját követő 21 napon belül.
2. Az azacitidinnel szembeni ismert túlérzékenység.
3. Aktív, ellenőrizetlen fertőzések vagy súlyos fertőző betegségek, például súlyos tüdőgyulladás, agyhártyagyulladás vagy vérmérgezés.
4. A központi idegrendszer (CNS) ismert érintettsége.
5. Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitivitás.

6. Ismert hepatitis B felületi antigén-pozitív vagy ismert aktív hepatitis C fertőzés.

   • Megjegyzés: Azoknak a betegeknek, akiknél izolált pozitív hepatitis B core antitest (azaz negatív hepatitis B felszíni antigén és negatív hepatitis B felszíni antitest esetén) kimutathatatlan hepatitis B vírusterheléssel kell rendelkeznie. Pozitív hepatitis C antitesttel rendelkező betegek is bevonhatók, ha náluk nem észlelhető hepatitis C vírusterhelés.
7. Bármilyen súlyos orvosi vagy pszichiátriai betegség, amely a vizsgáló véleménye szerint potenciálisan megzavarhatja a vizsgálati eljárások befejezését
8. Jelentős műtét bármely vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 14 napon belül vagy tervezett műtét a vizsgálati időszakban.
9. Más rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak vagy kezeltek a randomizációt megelőző 2 éven belül, vagy korábban más rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak, és maradvány betegségre utaló jelek vannak. A nem melanómás bőrrákban vagy bármilyen típusú in situ karcinómában szenvedő betegek nem zárhatók ki, ha reszekción estek át.
10. Életveszélyes betegség, amely nem kapcsolódik a rákhoz.
11. Nem kontrollált koagulopátiában vagy vérzési rendellenességben szenvedő betegek.
12. Ismert májcirrhosis vagy súlyos, korábban fennálló májkárosodás

13. Ismert kardiopulmonális betegség, amelyet a következőképpen határoznak meg:

    • Instabil angina;
    • Pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association [NYHA] III. vagy IV. osztály; lásd a függeléket);
    • Szívinfarktus (MI) az első adag beadását megelőző 6 hónapon belül (olyan betegek jelentkezhetnek, akik ischaemiás szívbetegségben, például ACS-ben, MI-ben és/vagy revascularisatióban szenvedtek több mint 6 hónappal a szűrés előtt, és akiknél nem jelentkeznek kardiális tünetek);
    • kardiomiopátia;

    • Klinikailag jelentős aritmia:

      1. polimorf kamrafibrilláció vagy torsade de pointes a kórtörténetében,
      2. Permanens pitvarfibrilláció [a fibrilláció], amelyet 6 hónapnál hosszabb ideig tartó folyamatos fibrillációként határoznak meg,
      3. Perzisztens fib, amelyet úgy definiálnak, mint 7 napnál hosszabb ideig tartó és/vagy kardioverziót igénylő fibret a szűrést megelőző 4 hétben,
      4. 3. fokozat: tüneti és nem teljesen orvosilag kontrollált, vagy eszközzel (pl. pacemaker), vagy abláció és
      5. A legalább 6 hónapig tartó paroxizmális a fib-ben vagy < Gr 3 a fib-ben szenvedő betegek felvétele engedélyezett, feltéve, hogy az arányuk stabil kezelés alatt áll.
    • Beültethető kardioverter defibrillátor;
    • Közepesen súlyos vagy súlyos aorta- és/vagy mitralis szűkület vagy egyéb billentyű-elégtelenség (folyamatban);
    • Pulmonális hipertónia
14. Nem kontrollált magas vérnyomás (azaz szisztolés vérnyomás > 180 Hgmm, diasztolés vérnyomás > 95 Hgmm).
15. Megnyúlt frekvencia korrigált QT (QTc) intervallum ≥ 500 msec, az intézményi irányelvek szerint számítva.
16. A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50% echokardiogrammal vagy radionuklid angiográfiával meghatározva.
17. Közepesen súlyos vagy súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegség, intersticiális tüdőbetegség és tüdőfibrózis ismert.
18. Szisztémás daganatellenes terápia vagy sugárterápia egyéb rosszindulatú állapotok kezelésére bármely vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 14 nappal, kivéve a hidroxi-karbamidot.
19. Női betegek, akik egyszerre szoptatnak és szoptatnak, vagy pozitív szérum terhességi tesztet mutattak a szűrési időszak alatt, vagy pozitív vizelet terhességi tesztet mutattak a vizsgálati gyógyszer első adagja előtti 1. napon.
20. Női betegek, akik petesejteket (petesejteket) szándékoznak adományozni a vizsgálat során vagy 4 hónappal a vizsgálati gyógyszer(ek) utolsó adagjának beadása után.
21. Férfi betegek, akik spermát szándékoznak adományozni a vizsgálat során, vagy 4 hónappal azután, hogy megkapták az utolsó adag vizsgálati gyógyszer(ek)et.
22. Betegek, akiknek klinikailag jelentős CYP3A enziminduktorokat kell alkalmazniuk (az A függelékben felsorolva)