Певонедистат и азацитидин в качестве поддерживающей терапии после аллогенной трансплантации стволовых клеток при ОМЛ без ремиссии

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 18 лет (или возраст совершеннолетия на участвующем сайте, в зависимости от того, что больше) и ≤ 70 лет.

2. Отсутствие ремиссии ОМЛ на момент трансплантации, подтвержденное аспирацией костного мозга и/или биопсией.

   o «Не в стадии ремиссии» определяется как «более 5,0% бластов костного мозга по морфологии аспирата», что определяется аспиратом костного мозга, полученным в течение 2 недель после регистрации в исследовании.

   • Для пациентов с первичной недостаточностью индукции: у пациентов должна быть неэффективна как минимум 2 схемы индукции.
   • Для пациентов с рецидивом заболевания: пациенты с рецидивом более чем через 6 месяцев после предшествующей ремиссии должны быть неэффективны по крайней мере в одном из режимов реиндукции, чтобы иметь право на участие. Для пациентов, у которых продолжительность предшествующей ремиссии равна или короче 6 месяцев, не требуется никакого режима повторной индукции, чтобы претендовать на этот протокол.
   • Если аспирация и биопсия костного мозга до трансплантации являются гипопластическими (менее 10% клеточности) и процент бластов не может быть определен, пациент подходит, если предшествующий костный мозг соответствовал вышеуказанным критериям.
   • Пациенты с периферическим циркулирующим бластом или пациенты с экстрамедуллярным лейкозом подходят, если аспирация костного мозга и биопсия соответствуют вышеуказанным критериям.
3. Шкала производительности Карновского (KPS) выше или равна 70%

4. Клинико-лабораторные значения в пределах следующих параметров (повторить, если более чем за 3 дня до первой дозы):

   1. Клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин.
   2. Гемоглобин > 8 г/дл. Пациенты могут быть перелиты для достижения этого значения.
   3. Количество лейкоцитов < 50 000/мкл перед введением певонедистата в цикл 1, день 1. Примечание. Гидроксимочевину можно использовать для контроля уровня циркулирующих лейкозных бластных клеток не ниже 10 000/мкл во время исследования.
   4. LFT (ALT, AST) в 2,5 раза меньше верхней границы нормы.
   5. Билирубин ≤ x 1,5 предела ВГН

5. Пациенты женского пола, которые:

   • Находится в постменопаузе (определение см. в Приложении) в течение как минимум 1 года до визита для скрининга, ИЛИ
   • Хирургически стерильны, ИЛИ

   Если они детородного возраста:

   • Согласен применять 1 высокоэффективный метод и 1 дополнительный эффективный (барьерный) метод контрацепции (см. Приложение) одновременно с момента подписания информированного согласия до 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата (женский и мужской презервативы). не следует использовать вместе) или
   • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы] абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции.)

   Пациенты мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т. е. состояние после вазэктомии), которые:

   • Согласитесь практиковать эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (женские и мужские презервативы не должны использоваться вместе), или
   • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы для партнерши] абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции.)
6. Добровольное письменное согласие должно быть дано перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью стандартной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано пациентом в любое время без ущерба для медицинского обслуживания в будущем.

Критерий исключения:

1. Лечение любыми исследуемыми препаратами в течение 21 дня после регистрации в исследовании.
2. Известная гиперчувствительность к азацитидину.
3. Активные неконтролируемые инфекции или тяжелые инфекционные заболевания, такие как тяжелая пневмония, менингит или септицемия.
4. Известное поражение центральной нервной системы (ЦНС).
5. Известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

6. Известный положительный поверхностный антиген гепатита В или известная активная инфекция гепатита С.

   • Примечание. У пациентов с изолированными положительными антителами к кору гепатита В (т. е. в условиях отрицательного поверхностного антигена гепатита В и отрицательных поверхностных антител к гепатиту В) вирусная нагрузка гепатита В должна быть неопределяемой. Пациенты с положительными антителами к гепатиту С могут быть включены, если у них неопределяемая вирусная нагрузка гепатита С.
7. Любое серьезное медицинское или психическое заболевание, которое, по мнению исследователя, потенциально может помешать завершению процедур исследования.
8. Серьезная операция в течение 14 дней до первой дозы любого исследуемого препарата или плановая операция в течение периода исследования.
9. Диагноз или лечение другого злокачественного новообразования в течение 2 лет до рандомизации или ранее диагностированное другое злокачественное новообразование и наличие каких-либо признаков остаточного заболевания. Пациенты с немеланомным раком кожи или карциномой in situ любого типа не исключаются, если они подверглись резекции.
10. Опасное для жизни заболевание, не связанное с раком.
11. Пациенты с неконтролируемой коагулопатией или нарушением свертываемости крови.
12. Известный цирроз печени или тяжелая ранее существовавшая печеночная недостаточность

13. Известное сердечно-легочное заболевание, определяемое как:

    • Нестабильная стенокардия;
    • Застойная сердечная недостаточность (класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]; см. приложение);
    • Инфаркт миокарда (ИМ) в течение 6 месяцев до введения первой дозы (могут быть зачислены пациенты с ишемической болезнью сердца, такой как (ОКС), ИМ и/или реваскуляризация, более чем за 6 месяцев до скрининга и без сердечных симптомов);
    • кардиомиопатия;

    • Клинически значимая аритмия:

      1. История полиморфной фибрилляции желудочков или torsade de pointes,
      2. Постоянная фибрилляция предсердий [фибрилляция], определяемая как непрерывная фибрилляция в течение ≥ 6 месяцев,
      3. Стойкая фибрилляция, определяемая как устойчивая фибрилляция, продолжающаяся > 7 дней и/или требующая кардиоверсии в течение 4 недель до скрининга,
      4. Фиб 3 степени определяется как симптоматическая и не полностью контролируемая с медицинской точки зрения или контролируемая с помощью устройства (например, кардиостимулятор), или абляцию и
      5. Пациенты с пароксизмальной формой аритмии или фибрилляцией менее Гр 3 в течение периода не менее 6 месяцев допускаются к включению в исследование при условии, что их частота контролируется на стабильном режиме.
    • Имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор;
    • Умеренный или тяжелый аортальный и/или митральный стеноз или другая вальвулопатия (в настоящее время);
    • Легочная гипертензия
14. Неконтролируемое высокое артериальное давление (например, систолическое артериальное давление > 180 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление > 95 мм рт. ст.).
15. Удлиненный интервал QT (QTc) с поправкой на частоту ≥ 500 мсек, рассчитанный в соответствии с установленными рекомендациями.
16. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным эхокардиограммы или радионуклидной ангиографии.
17. Известное хроническое обструктивное заболевание легких средней и тяжелой степени, интерстициальное заболевание легких и легочный фиброз.
18. Системная противоопухолевая терапия или лучевая терапия других злокачественных состояний в течение 14 дней до первой дозы любого исследуемого препарата, кроме гидроксимочевины.
19. Пациенты женского пола, которые кормят грудью и кормят грудью, или имеют положительный тест на беременность в сыворотке крови в период скрининга или положительный тест мочи на беременность в 1-й день перед первой дозой исследуемого препарата.
20. Пациентки женского пола, которые намереваются стать донорами яйцеклеток (яйцеклеток) в ходе этого исследования или через 4 месяца после получения последней дозы исследуемого препарата (препаратов).
21. Пациенты мужского пола, которые намерены стать донорами спермы в ходе этого исследования или через 4 месяца после получения последней дозы исследуемого препарата (препаратов).
22. Пациенты, которым необходимо использовать клинически значимые индукторы фермента CYP3A (перечислены в Приложении A)