Pevonedistat und Azacitidin als Erhaltungstherapie nach allogener Stammzelltransplantation bei AML ohne Remission

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre (oder Volljährigkeit am teilnehmenden Standort, je nachdem, welcher Wert höher ist) und ≤ 70 Jahre.

2. Non-Remission AML zum Zeitpunkt der Transplantation, nachgewiesen durch Knochenmarkpunktion und/oder Biopsie.

   o „Nicht in Remission“ ist definiert als „mehr als 5,0 % Knochenmarkblasten nach Aspirat-Morphologie“, bestimmt durch ein Knochenmarkaspirat, das innerhalb von 2 Wochen nach Studienregistrierung entnommen wurde.

   • Für Patienten mit primärem Induktionsversagen: Die Patienten müssen bei mindestens 2 Induktionsregimen fehlgeschlagen sein.
   • Für Patienten mit rezidivierender Erkrankung: Patienten, die mehr als 6 Monate nach vorangegangener Remission rezidivieren, müssen mindestens ein Reinduktionsregime versagen, um geeignet zu sein. Bei Patienten, bei denen die vorangegangene Remission gleich oder kürzer als 6 Monate war, ist kein Reinduktionsprogramm erforderlich, um sich für dieses Protokoll zu qualifizieren.
   • Wenn das Knochenmarksaspirat und die Biopsie vor der Transplantation hypoplastisch sind (weniger als 10 % Zellularität) und der Blastenprozentsatz nicht bestimmt werden kann, kommt der Patient in Frage, wenn das vorherige Knochenmark die oben genannten Kriterien erfüllt.
   • Patienten mit peripher zirkulierenden Blasten oder Patienten mit extramedullärer Leukämie sind geeignet, wenn Knochenmarkaspirat und Biopsie die oben genannten Kriterien erfüllen.
3. Karnofsky Performance Scale (KPS) über oder gleich 70 %

4. Klinische Laborwerte innerhalb der folgenden Parameter (wiederholen, wenn mehr als 3 Tage vor der ersten Dosis):

   1. Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min
   2. Hämoglobin > 8 g/dl. Patienten können transfundiert werden, um diesen Wert zu erreichen.
   3. Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) < 50.000/µl vor der Verabreichung von Pevonedistat an Zyklus 1, Tag 1. Hinweis: Hydroxyharnstoff kann verwendet werden, um die Anzahl der zirkulierenden leukämischen Blastenzellen während der Studie auf nicht weniger als 10.000/µl zu kontrollieren.
   4. LFTs (ALT, AST) gleich oder kleiner als das 2,5-fache der Obergrenze des Normalwerts.
   5. Bilirubin ≤ x 1,5 ULN-Grenzwert

5. Patientinnen, die:

   • Sie sind seit mindestens 1 Jahr vor dem Screening-Besuch postmenopausal (Definition siehe Anhang), ODER
   • sind chirurgisch steril, ODER

   Wenn sie im gebärfähigen Alter sind:

   • Stimmen Sie zu, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments (Kondome für Frauen und Männer) gleichzeitig 1 hochwirksame Methode und 1 zusätzliche wirksame (Barriere-) Verhütungsmethode (siehe Anhang) zu praktizieren sollten nicht zusammen verwendet werden), oder
   • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Post-Ovulationsmethoden] Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.)

   Männliche Patienten, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), die:

   • Zustimmen, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis zu 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barriereverhütung zu praktizieren (Kondome für Frauen und Männer sollten nicht zusammen verwendet werden) oder
   • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. (Periodischer Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Post-Ovulationsmethoden für die Partnerin] Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.)
6. Vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der medizinischen Standardversorgung ist, muss eine freiwillige schriftliche Zustimmung gegeben werden, wobei zu beachten ist, dass die Zustimmung vom Patienten jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann.

Ausschlusskriterien:

1. Behandlung mit Prüfpräparaten innerhalb von 21 Tagen nach Studienregistrierung.
2. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Azacitidin.
3. Aktive unkontrollierte Infektionen oder schwere Infektionskrankheiten wie schwere Lungenentzündung, Meningitis oder Blutvergiftung.
4. Bekannte Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS).
5. Bekannte Positivität des humanen Immundefizienzvirus (HIV).

6. Bekannte Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positive oder bekannte aktive Hepatitis-C-Infektion.

   • Hinweis: Patienten, die positive Hepatitis-B-Core-Antikörper isoliert haben (dh bei negativem Hepatitis-B-Oberflächenantigen und negativem Hepatitis-B-Oberflächenantikörper), müssen eine nicht nachweisbare Hepatitis-B-Viruslast aufweisen. Patienten mit positiven Hepatitis-C-Antikörpern können eingeschlossen werden, wenn sie eine nicht nachweisbare Hepatitis-C-Viruslast haben.
7. Jede schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise den Abschluss der Studienverfahren beeinträchtigen könnte
8. Größere Operation innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis eines Studienmedikaments oder eine geplante Operation während des Studienzeitraums.
9. Diagnose oder Behandlung einer anderen Malignität innerhalb von 2 Jahren vor der Randomisierung oder zuvor mit einer anderen Malignität diagnostiziert und Anzeichen einer Resterkrankung. Patienten mit nicht-melanozytärem Hautkrebs oder Carcinoma in situ jeglicher Art sind nicht ausgeschlossen, wenn sie sich einer Resektion unterzogen haben.
10. Lebensbedrohliche Erkrankung ohne Bezug zu Krebs.
11. Patienten mit unkontrollierter Gerinnungsstörung oder Blutgerinnungsstörung.
12. Bekannte Leberzirrhose oder schwere vorbestehende Leberfunktionsstörung

13. Bekannte kardiopulmonale Erkrankung, definiert als:

    • Instabile Angina pectoris;
    • Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III oder IV; siehe Anhang);
    • Myokardinfarkt (MI) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis (Patienten, die länger als 6 Monate vor dem Screening an einer ischämischen Herzkrankheit wie ACS, MI und/oder Revaskularisation litten und keine kardialen Symptome haben, können aufgenommen werden);
    • Kardiomyopathie;

    • Klinisch signifikante Arrhythmie:

      1. Vorgeschichte von polymorphem Kammerflimmern oder Torsade de Pointes,
      2. Permanentes Vorhofflimmern [a fib], definiert als kontinuierliches a fib für ≥ 6 Monate,
      3. Anhaltendes Fib, definiert als anhaltendes Fib, das > 7 Tage andauert und/oder eine Kardioversion in den 4 Wochen vor dem Screening erfordert,
      4. Grad 3 ein Flimmern, definiert als symptomatisch und medizinisch unvollständig kontrolliert oder mit einem Gerät kontrolliert (z. Herzschrittmacher), oder Ablation und
      5. Patienten mit paroxysmalem Fib oder < Gr 3 a Fib für einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten dürfen aufgenommen werden, vorausgesetzt, ihre Frequenz wird durch ein stabiles Regime kontrolliert.
    • Implantierbarer Kardioverter-Defibrillator;
    • Mittelschwere bis schwere Aorten- und/oder Mitralstenose oder andere Valvulopathie (anhaltend);
    • Pulmonale Hypertonie
14. Unkontrollierter Bluthochdruck (d. h. systolischer Blutdruck > 180 mm Hg, diastolischer Blutdruck > 95 mm Hg).
15. Verlängertes frequenzkorrigiertes QT (QTc)-Intervall ≥ 500 ms, berechnet gemäß den Richtlinien der Institution.
16. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, beurteilt durch Echokardiogramm oder Radionuklid-Angiographie.
17. Bekannte mittelschwere bis schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung, interstitielle Lungenerkrankung und Lungenfibrose.
18. Systemische antineoplastische Therapie oder Strahlentherapie für andere maligne Erkrankungen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis eines beliebigen Studienmedikaments, außer Hydroxyharnstoff.
19. Weibliche Patienten, die sowohl stillen als auch stillen oder einen positiven Serum-Schwangerschaftstest während des Screening-Zeitraums oder einen positiven Urin-Schwangerschaftstest am Tag 1 vor der ersten Dosis des Studienmedikaments haben.
20. Patientinnen, die beabsichtigen, im Verlauf dieser Studie oder 4 Monate nach Erhalt ihrer letzten Dosis des/der Studienmedikaments/e Eizellen (Eizellen) zu spenden.
21. Männliche Patienten, die beabsichtigen, im Verlauf dieser Studie oder 4 Monate nach Erhalt ihrer letzten Dosis der Studienmedikation(en) Sperma zu spenden.
22. Patienten, die klinisch signifikante CYP3A-Enzyminduktoren verwenden müssen (aufgelistet in Anhang A)