Pevonedistat y azacitidina como terapia de mantenimiento después del trasplante alogénico de células madre para la LMA sin remisión

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años (o la mayoría de edad en el sitio participante, lo que sea mayor) y ≤ 70 años.

2. LMA sin remisión en el momento del trasplante comprobada mediante aspiración y/o biopsia de médula ósea.

   o "No en remisión" se define como "más del 5,0 % de blastos en la médula ósea según la morfología del aspirado", según lo determinado por un aspirado de médula ósea obtenido dentro de las 2 semanas posteriores al registro del estudio.

   • Para pacientes con falla de inducción primaria: Los pacientes deben haber fallado al menos en 2 regímenes de inducción.
   • Para pacientes con enfermedad recidivante: los pacientes que recaen más de 6 meses después de la remisión anterior deben fallar al menos en un régimen de reinducción para ser elegibles. Para los pacientes en los que la remisión anterior es igual o inferior a 6 meses de duración, no se requiere un régimen de reinducción para calificar para este protocolo.
   • Si el aspirado y la biopsia de médula ósea previos al trasplante son hipoplásicos (menos del 10 % de celularidad) y no se pueden determinar los porcentajes de blastos, el paciente es elegible si la médula ósea anterior cumplió con los criterios anteriores.
   • Los pacientes con blastos circulantes periféricos o pacientes con leucemia extramedular son elegibles si el aspirado y la biopsia de médula ósea cumplen con los criterios anteriores.
3. Escala de rendimiento de Karnofsky (KPS) superior o igual al 70%

4. Valores de laboratorio clínico dentro de los siguientes parámetros (repetir si más de 3 días antes de la primera dosis):

   1. Depuración de creatinina ≥ 50 ml/min
   2. Hemoglobina > 8 g/dL. Los pacientes pueden recibir transfusiones para alcanzar este valor.
   3. Recuento de glóbulos blancos (WBC) < 50 000/µl antes de la administración de pevonedistat en el día 1 del ciclo 1. Nota: se puede usar hidroxiurea para controlar el nivel de recuento de células blásticas leucémicas circulantes a no menos de 10 000/µl durante el estudio.
   4. LFT (ALT, AST) iguales o inferiores a 2,5 veces el límite superior del valor normal.
   5. Bilirrubina ≤ x 1,5 ULN límite

5. Pacientes mujeres que:

   • Son posmenopáusicas (consulte el Apéndice para ver la definición) durante al menos 1 año antes de la visita de selección, O
   • Son estériles quirúrgicamente, O

   Si están en edad fértil:

   • Aceptar practicar 1 método anticonceptivo altamente eficaz y 1 método anticonceptivo adicional eficaz (de barrera) (ver Apéndice), al mismo tiempo, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio (condones femeninos y masculinos). no deben usarse juntos), o
   • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., método de calendario, ovulación, sintotérmico, posovulación], la abstinencia, los espermicidas solamente y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables).

   Pacientes masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), que:

   • Aceptar practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio (los condones femenino y masculino no deben usarse juntos), o
   • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación para la pareja femenina], la abstinencia, los espermicidas únicamente y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables).
6. Se debe dar el consentimiento voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar, en el entendimiento de que el paciente puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento con cualquier producto en investigación dentro de los 21 días posteriores al registro del estudio.
2. Hipersensibilidad conocida a la azacitidina.
3. Infecciones activas no controladas o enfermedad infecciosa grave, como neumonía grave, meningitis o septicemia.
4. Compromiso conocido del sistema nervioso central (SNC).
5. Positividad conocida al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

6. Conocido antígeno de superficie de hepatitis B positivo o infección activa conocida de hepatitis C.

   • Nota: Los pacientes que tienen un anticuerpo central de hepatitis B positivo aislado (es decir, en el contexto de antígeno de superficie de hepatitis B negativo y anticuerpo de superficie de hepatitis B negativo) deben tener una carga viral de hepatitis B indetectable. Los pacientes que tienen anticuerpos contra la hepatitis C positivos pueden incluirse si tienen una carga viral de hepatitis C indetectable.
7. Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave que, en opinión del investigador, podría interferir potencialmente con la finalización de los procedimientos del estudio.
8. Cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de cualquier fármaco del estudio o una cirugía programada durante el período del estudio.
9. Diagnosticado o tratado por otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la aleatorización o previamente diagnosticado con otra neoplasia maligna y tiene cualquier evidencia de enfermedad residual. No se excluyen los pacientes con cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ de cualquier tipo si han sido sometidos a resección.
10. Enfermedad potencialmente mortal no relacionada con el cáncer.
11. Pacientes con coagulopatía no controlada o trastorno hemorrágico.
12. Cirrosis hepática conocida o insuficiencia hepática preexistente grave

13. Enfermedad cardiopulmonar conocida definida como:

    • angina inestable;
    • Insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA]; consulte el apéndice);
    • Infarto de miocardio (IM) dentro de los 6 meses previos a la primera dosis (los pacientes que tuvieron una cardiopatía isquémica como (ACS), MI y/o revascularización durante más de 6 meses antes de la selección y que no tengan síntomas cardíacos pueden inscribirse);
    • miocardiopatía;

    • Arritmia clínicamente significativa:

      1. Antecedentes de fibrilación ventricular polimórfica o torsade de pointes,
      2. Fibrilación auricular permanente [fib], definida como fibrilación continua durante ≥ 6 meses,
      3. Fibrilación persistente, definida como fibrilación sostenida que dura > 7 días y/o requiere cardioversión en las 4 semanas previas a la selección,
      4. Grado 3 fibrilación definida como sintomática y controlada médicamente de forma incompleta, o controlada con un dispositivo (p. marcapasos), o ablación y
      5. Los pacientes con fibrilación auricular paroxística o fibrilación < Gr 3 durante un período de al menos 6 meses pueden inscribirse siempre que su tasa se controle con un régimen estable.
    • Desfibrilador cardioversor implantable;
    • Estenosis aórtica y/o mitral de moderada a grave u otra valvulopatía (en curso);
    • Hipertensión pulmonar
14. Presión arterial alta no controlada (es decir, presión arterial sistólica > 180 mm Hg, presión arterial diastólica > 95 mm Hg).
15. Intervalo QT corregido de frecuencia prolongada (QTc) ≥ 500 mseg, calculado de acuerdo con las pautas institucionales.
16. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % evaluada mediante ecocardiograma o angiografía con radionúclidos.
17. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica de moderada a grave conocida, enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonar.
18. Terapia antineoplásica sistémica o radioterapia para otras afecciones malignas dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de cualquier fármaco del estudio, excepto la hidroxiurea.
19. Pacientes mujeres que estén amamantando y amamantando o que tengan una prueba de embarazo en suero positiva durante el período de selección o una prueba de embarazo en orina positiva el día 1 antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
20. Pacientes mujeres que tengan la intención de donar óvulos (óvulos) durante el curso de este estudio o 4 meses después de recibir su última dosis de los medicamentos del estudio.
21. Pacientes masculinos que tengan la intención de donar esperma durante el curso de este estudio o 4 meses después de recibir su última dosis de los medicamentos del estudio.
22. Pacientes que necesitan usar inductores de la enzima CYP3A clínicamente significativos (enumerados en el Apéndice A)