Pevonedistat e Azacitidina come terapia di mantenimento dopo trapianto di cellule staminali allogeniche per leucemia mieloide acuta senza remissione

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni (o maggiore età nel sito partecipante, a seconda di quale sia maggiore) e ≤ 70 anni.

2. AML non remissiva al momento del trapianto dimostrata tramite aspirazione del midollo osseo e/o biopsia.

   o "Non in remissione" è definito come "superiore al 5,0% di blasti di midollo osseo dalla morfologia dell'aspirato", come determinato da un aspirato di midollo osseo ottenuto entro 2 settimane dalla registrazione dello studio.

   • Per i pazienti con fallimento dell'induzione primaria: i pazienti devono aver fallito almeno 2 regimi di induzione.
   • Per i pazienti con malattia recidivante: i pazienti che hanno avuto una ricaduta più di 6 mesi dopo la precedente remissione devono fallire almeno un regime di reinduzione per essere idonei. Per i pazienti in cui la precedente remissione è uguale o inferiore a 6 mesi di durata, non è richiesto alcun regime di re-induzione per qualificarsi per questo protocollo.
   • Se l'aspirato e la biopsia del midollo osseo pre-trapianto sono ipoplastici (cellularità inferiore al 10%) e le percentuali di blasti non possono essere determinate, il paziente è idoneo se il midollo osseo precedente soddisfaceva i criteri di cui sopra.
   • I pazienti con blasti circolanti periferici o pazienti con leucemia extramidollare sono ammissibili se l'aspirato e la biopsia del midollo osseo soddisfano i criteri di cui sopra.
3. Karnofsky Performance Scale (KPS) superiore o uguale al 70%

4. Valori clinici di laboratorio entro i seguenti parametri (ripetere se più di 3 giorni prima della prima dose):

   1. Clearance della creatinina ≥ 50 ml/min
   2. Emoglobina > 8 g/dL. I pazienti possono essere trasfusi per raggiungere questo valore.
   3. Conta dei globuli bianchi (WBC) < 50.000/µL prima della somministrazione di Pevonedistat il giorno 1 del ciclo 1. Nota: l'idrossiurea può essere utilizzata per controllare il livello della conta dei blasti leucemici circolanti a non meno di 10.000/µL durante lo studio.
   4. LFT (ALT, AST) uguale o inferiore a 2,5 volte il limite superiore del valore normale.
   5. Bilirubina ≤ x 1,5 limite ULN

5. Pazienti di sesso femminile che:

   • Sono in postmenopausa (vedi Appendice per la definizione) da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE
   • Sono chirurgicamente sterili, OPPURE

   Se sono in età fertile:

   • Accetta di praticare 1 metodo altamente efficace e 1 metodo contraccettivo aggiuntivo efficace (di barriera) (vedi Appendice), allo stesso tempo, dal momento della firma del consenso informato fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio (preservativi femminili e maschili non devono essere usati insieme), o
   • Accetta di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post ovulazione] sospensione, solo spermicidi e amenorrea da allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili.)

   Pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (es. stato post vasectomia), che:

   • Accettare di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio (i preservativi femminili e maschili non devono essere usati insieme), o
   • Accetta di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post ovulazione per la partner femminile] ritiro, solo spermicidi e amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili.)
6. Il consenso volontario scritto deve essere dato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche.

Criteri di esclusione:

1. Trattamento con qualsiasi prodotto sperimentale entro 21 giorni dalla registrazione allo studio.
2. Ipersensibilità nota all'azacitidina.
3. Infezioni attive non controllate o malattie infettive gravi, come polmonite grave, meningite o setticemia.
4. Noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC).
5. Positività nota al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

6. Antigene di superficie dell'epatite B noto positivo o infezione da epatite C attiva nota.

   • Nota: i pazienti che hanno un anticorpo core dell'epatite B positivo isolato (ossia, nel contesto di antigene di superficie dell'epatite B negativo e anticorpo di superficie dell'epatite B negativo) devono avere una carica virale dell'epatite B non rilevabile. I pazienti con anticorpi anti-epatite C positivi possono essere inclusi se hanno una carica virale dell'epatite C non rilevabile.
7. Qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe, a giudizio dello sperimentatore, potenzialmente interferire con il completamento delle procedure dello studio
8. Intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni prima della prima dose di qualsiasi farmaco in studio o intervento chirurgico programmato durante il periodo di studio.
9. - Diagnosticato o trattato per un altro tumore maligno entro 2 anni prima della randomizzazione o precedentemente diagnosticato con un altro tumore maligno e con qualsiasi evidenza di malattia residua. Non sono esclusi i pazienti con carcinoma cutaneo non melanoma o carcinoma in situ di qualsiasi tipo se sottoposti a resezione.
10. Malattia potenzialmente letale non correlata al cancro.
11. Pazienti con coagulopatia incontrollata o disturbi della coagulazione.
12. Cirrosi epatica nota o grave compromissione epatica preesistente

13. Malattia cardiopolmonare nota definita come:

    • Angina instabile;
    • Insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Association [NYHA] Classe III o IV; vedere appendice);
    • Infarto del miocardio (MI) entro 6 mesi prima della prima dose (i pazienti che avevano una cardiopatia ischemica come (ACS), IM e/o rivascolarizzazione superiore a 6 mesi prima dello screening e che sono senza sintomi cardiaci possono iscriversi);
    • Cardiomiopatia;

    • Aritmia clinicamente significativa:

      1. Storia di fibrillazione ventricolare polimorfa o torsione di punta,
      2. Fibrillazione atriale permanente [fib], definita come fibrillazione atriale continua per ≥ 6 mesi,
      3. Fib persistente, definita come fibrillazione sostenuta che dura > 7 giorni e/o richiede cardioversione nelle 4 settimane precedenti lo screening,
      4. Grado 3 una fibrillazione atriale definita come sintomatica e non completamente controllata dal punto di vista medico o controllata con dispositivo (ad es. pacemaker), o ablazione e
      5. I pazienti con fibrillazione atriale parossistica o <Gr 3 fibrillazione atriale per un periodo di almeno 6 mesi possono arruolarsi a condizione che la loro frequenza sia controllata con un regime stabile.
    • Defibrillatore cardioverter impiantabile;
    • Stenosi aortica e/o mitralica da moderata a grave o altra valvulopatia (in corso);
    • Ipertensione polmonare
14. Ipertensione incontrollata (cioè pressione sistolica > 180 mm Hg, pressione diastolica > 95 mm Hg).
15. Intervallo QT (QTc) con correzione della frequenza prolungata ≥ 500 msec, calcolato secondo le linee guida istituzionali.
16. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% valutata mediante ecocardiogramma o angiografia con radionuclidi.
17. Malattia polmonare ostruttiva cronica da moderata a grave, malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare note.
18. Terapia antineoplastica sistemica o radioterapia per altre condizioni maligne entro 14 giorni prima della prima dose di qualsiasi farmaco in studio, ad eccezione dell'idrossiurea.
19. Pazienti di sesso femminile che sono sia in allattamento che in allattamento o che hanno un test di gravidanza su siero positivo durante il periodo di screening o un test di gravidanza sulle urine positivo il giorno 1 prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
20. Pazienti di sesso femminile che intendono donare ovuli (ovuli) durante il corso di questo studio o 4 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del/i farmaco/i in studio.
21. Pazienti di sesso maschile che intendono donare sperma durante il corso di questo studio o 4 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del/i farmaco/i in studio.
22. Pazienti che devono utilizzare induttori dell'enzima CYP3A clinicamente significativi (elencati nell'Appendice A)