Pevonedistat en Azacitidine als onderhoudstherapie na allogene stamceltransplantatie voor non-remissie AML

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥ 18 jaar (of meerderjarigheid op de deelnemende locatie, welke van beide het hoogst is) en ≤ 70 jaar.

2. Non-remissie AML op het moment van transplantatie bewezen via beenmergaspiratie en/of biopsie.

   o "Niet in remissie" wordt gedefinieerd als "meer dan 5,0% beenmergaspiraat volgens aspiraatmorfologie", zoals bepaald door een beenmergaspiraat verkregen binnen 2 weken na onderzoeksregistratie.

   • Voor patiënten die primaire inductie hebben gefaald: Patiënten moeten bij ten minste 2 inductieschema's hebben gefaald.
   • Voor patiënten met recidiverende ziekte: Patiënten die meer dan 6 maanden na voorgaande remissie terugvallen, moeten ten minste één reïnductieregime niet halen om in aanmerking te komen. Voor patiënten bij wie de voorafgaande remissie gelijk is aan of korter is dan 6 maanden, is geen herinductieregime vereist om in aanmerking te komen voor dit protocol.
   • Als het pre-transplantatie beenmergaspiraat en de biopsie hypoplastisch zijn (minder dan 10% cellulariteit) en de blastaire percentages niet kunnen worden bepaald, komt de patiënt in aanmerking als het voorgaande beenmerg voldeed aan de bovenstaande criteria.
   • Patiënten met perifere circulerende blasten of patiënten met extramedullaire leukemie komen in aanmerking als beenmergaspiraat en biopsie aan bovenstaande criteria voldoen.
3. Karnofsky Performance Scale (KPS) boven of gelijk aan 70%

4. Klinische laboratoriumwaarden binnen de volgende parameters (herhalen indien meer dan 3 dagen vóór de eerste dosis):

   1. Creatinineklaring ≥ 50 ml/min
   2. Hemoglobine > 8 g/dL. Patiënten kunnen een transfusie krijgen om deze waarde te bereiken.
   3. Aantal witte bloedcellen (WBC) < 50.000/µL vóór toediening van Pevonedistat op Dag 1 van Cyclus 1. Opmerking: Hydroxyurea kan worden gebruikt om het aantal circulerende leukemische blastcellen tijdens het onderzoek onder controle te houden tot niet lager dan 10.000/µL.
   4. LFT's (ALT, AST) gelijk aan of minder dan 2,5 keer de bovengrens van de normale waarde.
   5. Bilirubine ≤ x 1,5 ULN-limiet

5. Vrouwelijke patiënten die:

   • Postmenopauzaal bent (zie bijlage voor definitie) gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek, OF
   • Zijn chirurgisch steriel, OF

   Als ze zwanger kunnen worden:

   • Spreek af om tegelijkertijd 1 zeer effectieve methode en 1 aanvullende effectieve (barrière)methode van anticonceptie (zie bijlage) toe te passen vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot en met 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (vrouwen- en mannencondooms). mogen niet samen worden gebruikt), of
   • Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden] onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.)

   Mannelijke patiënten, zelfs indien chirurgisch gesteriliseerd (d.w.z. status na vasectomie), die:

   • Akkoord gaan met het toepassen van effectieve barrière-anticonceptie gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek en tot 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (condooms voor vrouwen en mannen mogen niet samen worden gebruikt), of
   • Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden voor de vrouwelijke partner] onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.)
6. Vrijwillige schriftelijke toestemming moet worden gegeven vóór uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de standaard medische zorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de patiënt kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg.

Uitsluitingscriteria:

1. Behandeling met eventuele onderzoeksproducten binnen 21 dagen na registratie van het onderzoek.
2. Bekende overgevoeligheid voor Azacitidine.
3. Actieve ongecontroleerde infecties of ernstige infectieziekten, zoals ernstige longontsteking, meningitis of septikemie.
4. Bekende betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS).
5. Bekende positiviteit van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

6. Bekende hepatitis B-oppervlakteantigeenpositieve of bekende actieve hepatitis C-infectie.

   • Opmerking: Patiënten met een geïsoleerd positief hepatitis B-kernantilichaam (dwz in de setting van negatief hepatitis B-oppervlakteantigeen en negatief hepatitis B-oppervlakte-antilichaam) moeten een niet-detecteerbare hepatitis B-virale belasting hebben. Patiënten met positieve hepatitis C-antilichamen kunnen worden opgenomen als ze een niet-detecteerbare hepatitis C-virale lading hebben.
7. Elke ernstige medische of psychiatrische ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk de voltooiing van de studieprocedures zou kunnen verstoren
8. Grote operatie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van een studiegeneesmiddel of een geplande operatie tijdens de studieperiode.
9. Gediagnosticeerd of behandeld voor een andere maligniteit binnen 2 jaar vóór randomisatie of eerder gediagnosticeerd met een andere maligniteit en enig bewijs van residuele ziekte. Patiënten met niet-melanome huidkanker of carcinoma in situ van welk type dan ook worden niet uitgesloten als ze een resectie hebben ondergaan.
10. Levensbedreigende ziekte die geen verband houdt met kanker.
11. Patiënten met ongecontroleerde coagulopathie of bloedingsstoornis.
12. Bekende levercirrose of ernstige reeds bestaande leverfunctiestoornis

13. Bekende cardiopulmonale ziekte gedefinieerd als:

    • Instabiele angina;
    • Congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III of IV; zie bijlage);
    • Myocardinfarct (MI) binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis (patiënten met een ischemische hartziekte zoals een (ACS), MI en/of revascularisatie meer dan 6 maanden vóór de screening en die geen hartsymptomen hebben, kunnen worden ingeschreven);
    • Cardiomyopathie;

    • Klinisch significante aritmie:

      1. Geschiedenis van polymorfe ventriculaire fibrillatie of torsade de pointes,
      2. Permanent boezemfibrilleren [a fib], gedefinieerd als continu atriumfibrilleren gedurende ≥ 6 maanden,
      3. Aanhoudende fib, gedefinieerd als een aanhoudende fib die > 7 dagen aanhoudt en/of cardioversie vereist in de 4 weken voorafgaand aan de screening,
      4. Graad 3 een fib gedefinieerd als symptomatisch en onvolledig medisch onder controle te krijgen, of onder controle te krijgen met een hulpmiddel (bijv. pacemaker), of ablatie en
      5. Patiënten met paroxysmale a fib of < Gr 3 a fib gedurende een periode van ten minste 6 maanden mogen worden ingeschreven, op voorwaarde dat hun frequentie onder controle wordt gehouden met een stabiel regime.
    • Implanteerbare cardioverter-defibrillator;
    • Matige tot ernstige aorta- en/of mitralisstenose of andere valvulopathie (aanhoudend);
    • Pulmonale hypertensie
14. Ongecontroleerde hoge bloeddruk (d.w.z. systolische bloeddruk > 180 mm Hg, diastolische bloeddruk > 95 mm Hg).
15. Verlengd frequentiegecorrigeerd QT (QTc)-interval ≥ 500 msec, berekend volgens de richtlijnen van de instelling.
16. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50% zoals beoordeeld door echocardiogram of radionuclide-angiografie.
17. Bekende matige tot ernstige chronische obstructieve longziekte, interstitiële longziekte en longfibrose.
18. Systemische antineoplastische therapie of radiotherapie voor andere kwaadaardige aandoeningen binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van een onderzoeksgeneesmiddel, behalve hydroxyurea.
19. Vrouwelijke patiënten die zowel borstvoeding geven als borstvoeding geven of een positieve serumzwangerschapstest hebben tijdens de screeningperiode of een positieve urinezwangerschapstest op dag 1 vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
20. Vrouwelijke patiënten die van plan zijn eicellen (ova) te doneren in de loop van dit onderzoek of 4 maanden na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en).
21. Mannelijke patiënten die van plan zijn sperma te doneren in de loop van dit onderzoek of 4 maanden na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en).
22. Patiënten die klinisch significante CYP3A-enzyminductoren moeten gebruiken (vermeld in bijlage A)