Pevonedistat og azacitidin som vedlikeholdsterapi etter allogen stamcelletransplantasjon for ikke-remisjon AML

Inklusjonskriterier:

1. Alder ≥ 18 år (eller myndighetsalder på deltakende sted, avhengig av hva som er høyest) og ≤ 70 år.

2. Ikke-remisjon AML på tidspunktet for transplantasjon bevist via benmargsaspirasjon og/eller biopsi.

   o "Ikke i remisjon" er definert som "større enn 5,0 % benmargsblåsninger ved aspiratmorfologi," som bestemt av et benmargsaspirat oppnådd innen 2 uker etter studieregistrering.

   • For pasienter med primær induksjonssvikt: Pasienter må ha mislyktes i minst 2 induksjonsregimer.
   • For pasienter med residiverende sykdom: Pasienter som får tilbakefall mer enn 6 måneder etter forutgående remisjon må mislykkes i minst ett reinduksjonsregime for å være kvalifisert. For pasienter hvor den foregående remisjonen er lik eller kortere enn 6 måneders varighet, er det ikke nødvendig med noe re-induksjonsregime for å kvalifisere for denne protokollen.
   • Hvis benmargsaspiratet og biopsien før transplantasjon er hypoplastisk (mindre enn 10 % cellularitet), og blastprosentene ikke kan bestemmes, er pasienten kvalifisert dersom den foregående benmargen oppfylte kriteriene ovenfor.
   • Pasienter med perifere sirkulerende blaster eller pasienter med ekstramedullær leukemi er kvalifisert dersom benmargsaspirat og biopsi oppfyller kriteriene ovenfor.
3. Karnofsky Performance Scale (KPS) over eller lik 70 %

4. Kliniske laboratorieverdier innenfor følgende parametere (gjenta hvis mer enn 3 dager før første dose):

   1. Kreatininclearance ≥ 50 ml/min
   2. Hemoglobin > 8 g/dL. Pasienter kan bli transfusert for å oppnå denne verdien.
   3. Antall hvite blodlegemer (WBC) < 50 000/µL før administrering av Pevonedistat på syklus 1 dag 1. Merk: Hydroxyurea kan brukes til å kontrollere nivået av sirkulerende leukemiske blastceller til ikke lavere enn 10 000/µL under studien.
   4. LFT-er (ALT, AST) lik eller mindre enn 2,5 ganger øvre grense for normalverdi.
   5. Bilirubin ≤ x 1,5 ULN-grense

5. Kvinnelige pasienter som:

   • Er postmenopausale (se vedlegg for definisjon) i minst 1 år før screeningbesøket, ELLER
   • Er kirurgisk sterile, ELLER

   Hvis de er i fertil alder:

   • Godta å praktisere 1 svært effektiv metode og 1 ekstra effektiv (barriere) prevensjonsmetode (se vedlegg), samtidig fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke til 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet (kondomer for kvinner og menn bør ikke brukes sammen), eller
   • Enig å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermisk, etter eggløsningsmetoder] abstinens, kun spermicider og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder.)

   Mannlige pasienter, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status etter vasektomi), som:

   • Godta å praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden og gjennom 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet (kondomer for kvinner og menn skal ikke brukes sammen), eller
   • Enig å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermisk, etter eggløsningsmetoder for den kvinnelige partneren] abstinenser, kun spermicider og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder.)
6. Frivillig skriftlig samtykke må gis før gjennomføring av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av standard medisinsk behandling, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av pasienten når som helst uten at det påvirker fremtidig medisinsk behandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Behandling med eventuelle undersøkelsesprodukter innen 21 dager etter studieregistrering.
2. Kjent overfølsomhet overfor azacitidin.
3. Aktive ukontrollerte infeksjoner eller alvorlig infeksjonssykdom, som alvorlig lungebetennelse, meningitt eller septikemi.
4. Kjent involvering av sentralnervesystemet (CNS).
5. Kjent positivitet med humant immunsviktvirus (HIV).

6. Kjent hepatitt B overflateantigenpositiv, eller kjent aktiv hepatitt C-infeksjon.

   • Merk: Pasienter som har isolert positivt hepatitt B-kjerneantistoff (dvs. i omgivelser med negativt hepatitt B-overflateantigen og negativt hepatitt B-overflateantistoff) må ha en upåviselig hepatitt B-virusmengde. Pasienter som har positivt hepatitt C-antistoff kan inkluderes dersom de har en upåviselig hepatitt C-virusmengde.
7. Enhver alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom som etter etterforskerens mening potensielt kan forstyrre gjennomføringen av studieprosedyrer
8. Større kirurgi innen 14 dager før den første dosen av et studiemedisin eller en planlagt operasjon i løpet av studieperioden.
9. Diagnostisert eller behandlet for en annen malignitet innen 2 år før randomisering eller tidligere diagnostisert med en annen malignitet og har tegn på gjenværende sykdom. Pasienter med ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ av noen type er ikke ekskludert dersom de har gjennomgått reseksjon.
10. Livstruende sykdom som ikke er relatert til kreft.
11. Pasienter med ukontrollert koagulopati eller blødningsforstyrrelse.
12. Kjent levercirrhose eller alvorlig eksisterende nedsatt leverfunksjon

13. Kjent hjerte- og lungesykdom definert som:

    • ustabil angina;
    • Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV; se vedlegg);
    • Hjerteinfarkt (MI) innen 6 måneder før første dose (pasienter som hadde iskemisk hjertesykdom som (ACS), MI og/eller revaskularisering mer enn 6 måneder før screening og som er uten hjertesymptomer kan meldes inn);
    • Kardiomyopati;

    • Klinisk signifikant arytmi:

      1. Historie med polymorf ventrikkelflimmer eller torsade de pointes,
      2. Permanent atrieflimmer [en fib], definert som kontinuerlig fib i ≥ 6 måneder,
      3. Vedvarende fib, definert som vedvarende fib som varer > 7 dager og/eller krever kardioversjon i de 4 ukene før screening,
      4. Grad 3 a fib definert som symptomatisk og ufullstendig kontrollert medisinsk, eller kontrollert med enhet (f.eks. pacemaker), eller ablasjon og
      5. Pasienter med paroksysmal fib eller < Gr 3 a fib i en periode på minst 6 måneder har tillatelse til å melde seg inn forutsatt at frekvensen kontrolleres på et stabilt regime.
    • implanterbar cardioverter defibrillator;
    • Moderat til alvorlig aorta- og/eller mitralstenose eller annen valvulopati (pågående);
    • Pulmonal hypertensjon
14. Ukontrollert høyt blodtrykk (dvs. systolisk blodtrykk > 180 mm Hg, diastolisk blodtrykk > 95 mm Hg).
15. Forlenget frekvenskorrigert QT (QTc) intervall ≥ 500 msek, beregnet i henhold til institusjonelle retningslinjer.
16. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % vurdert ved ekkokardiogram eller radionuklidangiografi.
17. Kjent moderat til alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom, interstitiell lungesykdom og lungefibrose.
18. Systemisk antineoplastisk terapi eller strålebehandling for andre ondartede tilstander innen 14 dager før første dose av et hvilket som helst studielegemiddel, bortsett fra hydroksyurea.
19. Kvinnelige pasienter som både ammer og ammer eller har en positiv serumgraviditetstest i løpet av screeningsperioden eller en positiv uringraviditetstest på dag 1 før første dose av studiemedikamentet.
20. Kvinnelige pasienter som har til hensikt å donere egg (ova) i løpet av denne studien eller 4 måneder etter å ha mottatt sin siste dose av studiemedikament(er).
21. Mannlige pasienter som har til hensikt å donere sæd i løpet av denne studien eller 4 måneder etter å ha mottatt sin siste dose av studiemedikament(er).
22. Pasienter som trenger å bruke klinisk signifikante CYP3A-enzymindusere (oppført i vedlegg A)