Indoksyylisulfaatin tuotantomekanismien tutkiminen oraalisen tryptofaanihaastetestin avulla

Sydän- ja verisuonisairaus (CVD) on yleistä potilailla, joilla on krooninen munuaissairaus (CKD), ja siihen liittyy erittäin huono ennuste. Yleisen väestön perinteiset riskitekijät, kuten diabetes mellitus, korkea verenpaine ja dyslipidemia, ovat yleisempiä CKD-potilailla, mutta eivät pysty täysin selittämään tämän väestön lisääntynyttä riskiä. Uudet todisteet viittaavat siihen, että ureeminen miljöö itsessään on ratkaisevassa roolissa sydän- ja verisuonitautien kehittymisessä ja etenemisessä. Suoliston mikrobiota on muuttunut merkittävästi kroonisessa munuaissairaustaudissa, ja ureemisia myrkkyjä tuottavien bakteerien liikakasvu. Indoksyylisulfaatti (IS) on yksi edustavimmista suolesta peräisin olevista ureemisista toksiineista, ja se on useimmiten ollut osallisena CVD:n patogeneesissä kroonisessa munuaissa. IS muuntuu indolista, suolistobakteerien metaboliitista ravinnon tryptofaanista, kahden maksaentsyymin, CYP2E1:n ja SULT1A1:n vaikutuksesta. Suurin osa tutkimuksista on arvioinut IS-toksisuutta viljellyissä soluissa ja eläinmalleissa. Ihmisillä saadut tiedot ovat kuitenkin olleet ristiriitaisia, ja äskettäisten satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten tulokset eivät tukeneet oraalisesti annettavien adsorbenttien käyttöä IS-tasojen alentamiseksi valitsemattomilla CKD-potilailla. IS-tasot voivat vaihdella suuresti ajoittain ravinnon saannin mukaan. Tutkijat olettavat, että aterian jälkeinen IS-pitoisuus voi heijastaa enemmän sen myrkyllisyyttä kuin yksittäinen kliinisissä tutkimuksissa mitattu aikapiste (paasto- tai dialyysiä edeltävä IS-pitoisuus). Siksi tutkijat aikovat perustaa oraalisen tryptofaanialtistustestin (OTCT) käyttämällä oraalista 2 g:n tryptofaania, jotta voidaan simuloida plasman IS:n lisääntymistä aterian jälkeen. Tutkijat värväävät 60 tervettä vapaaehtoista OTCT:hen. Niistä 20:ssä tehdään IS:n farmakokineettinen tutkimus OTCT:n jälkeen OTCT-protokollan suunnittelun tarkistamiseksi ja yksinkertaistamiseksi. OTCT:n tulokset integroidaan ulosteen mikrobiotan koko metagenomianalyysiin ja CYP2E1:n ja SULT1A1:n geneettiseen polymorfismianalyysiin IS-tuotannon mekanismien tutkimiseksi. Tunnettujen geenien lisäksi mikrobien tuottamissa indoleissa tutkitaan myös muita tukibakteereja tai geenejä metagenomisen haulikon sekvensointiaineiston avulla.