Esplorare i meccanismi della produzione di indossilsolfato mediante il test orale del triptofano

La malattia cardiovascolare (CVD) è prevalente nei pazienti con malattia renale cronica (CKD) ed è associata a prognosi estremamente sfavorevole. I fattori di rischio tradizionali per la popolazione generale, come il diabete mellito, l'ipertensione e la dislipidemia, sono più comuni nei pazienti con insufficienza renale cronica, ma non possono spiegare completamente l'aumento del rischio di questa popolazione. Nuove prove suggeriscono che l'ambiente uremico stesso svolge un ruolo fondamentale nello sviluppo e nella progressione della CVD. Il microbiota intestinale è marcatamente alterato nella malattia renale cronica, con una crescita eccessiva di batteri che producono tossine uremiche. L'indossilsolfato (IS) è tra le tossine uremiche di origine intestinale più rappresentative ed è stato più frequentemente implicato come contributore alla patogenesi della CVD nella malattia renale cronica. L'IS viene convertito dall'indolo, un metabolita dei batteri intestinali del triptofano alimentare, da due enzimi epatici, CYP2E1 e SULT1A1. La maggior parte degli studi ha valutato la tossicità dell'IS in cellule in coltura e modelli animali. Tuttavia, i dati sull'uomo sono stati contrastanti e il vantaggio dell'uso di adsorbenti somministrati per via orale per ridurre i livelli di IS in pazienti con CKD non selezionati non è stato supportato dai risultati dei recenti studi randomizzati controllati. I livelli di IS possono fluttuare ampiamente di volta in volta con l'assunzione dietetica. I ricercatori ipotizzano che una concentrazione di IS postprandiale possa riflettere maggiormente la sua tossicità rispetto a una concentrazione di un singolo punto temporale (a digiuno o predialisi) misurata negli studi clinici. Pertanto, i ricercatori hanno in programma di istituire un test orale di provocazione del triptofano (OTCT) utilizzando un carico orale di 2 g di triptofano per simulare l'aumento postprandiale dell'IS plasmatico. Gli investigatori recluteranno 60 volontari sani da sottoporre a OTCT. Uno studio farmacocinetico dell'IS dopo l'OTCT sarà eseguito in 20 di essi per verificare e semplificare la progettazione del protocollo OTCT. I risultati dell'OTCT saranno integrati con l'analisi dell'intero metagenoma del microbiota fecale e l'analisi del polimorfismo genetico di CYP2E1 e SULT1A1 per esplorare i meccanismi di produzione di IS. Oltre ai geni noti nel microbo che produce indoli, altri batteri o geni di supporto saranno esaminati utilizzando dati di sequenziamento metagenomico.