Erforschung der Mechanismen der Indoxylsulfatproduktion durch oralen Tryptophan-Herausforderungstest

Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) sind bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) weit verbreitet und mit einer extrem schlechten Prognose verbunden. Traditionelle Risikofaktoren für die allgemeine Bevölkerung, wie Diabetes mellitus, Bluthochdruck und Dyslipidämie, treten häufiger bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung auf, können das erhöhte Risiko dieser Bevölkerungsgruppe jedoch nicht vollständig erklären. Neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass das urämische Milieu selbst eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung und dem Fortschreiten von CVD spielt. Die Darmmikrobiota ist bei CNE deutlich verändert, mit übermäßigem Wachstum von Bakterien, die urämische Toxine produzieren. Indoxylsulfat (IS) gehört zu den repräsentativsten aus dem Darm stammenden urämischen Toxinen und wurde am häufigsten als Mitverursacher der CVD-Pathogenese bei CNE in Verbindung gebracht. IS wird durch zwei hepatische Enzyme, CYP2E1 und SULT1A1, aus Indol, einem Darmbakterien-Metaboliten von Tryptophan aus der Nahrung, umgewandelt. Die Mehrzahl der Studien hat die IS-Toxizität in kultivierten Zellen und Tiermodellen bewertet. Die Humandaten waren jedoch widersprüchlich und der Nutzen der Verwendung von oral verabreichten Adsorbentien zur Reduzierung der IS-Werte bei unselektierten CKD-Patienten wurde nicht durch die Ergebnisse der jüngsten randomisierten kontrollierten Studien gestützt. IS-Spiegel können von Zeit zu Zeit mit der Nahrungsaufnahme stark schwanken. Die Forscher gehen von der Hypothese aus, dass eine postprandiale IS-Konzentration die Toxizität besser widerspiegeln könnte als eine in klinischen Studien gemessene Konzentration zu einem einzelnen Zeitpunkt (Nüchtern- oder Prädialyse-IS). Daher planen die Forscher, einen oralen Tryptophan-Provokationstest (OTCT) zu etablieren, indem sie eine orale Beladung mit 2 g Tryptophan verwenden, um den postprandialen Anstieg des Plasma-IS zu simulieren. Die Ermittler werden 60 gesunde Freiwillige rekrutieren, um sich einer OTCT zu unterziehen. Eine pharmakokinetische Studie von IS nach dem OTCT wird in 20 von ihnen durchgeführt, um das Design des OTCT-Protokolls zu verifizieren und zu vereinfachen. Die Ergebnisse der OTCT werden in die Analyse des gesamten Metagenoms der fäkalen Mikrobiota und die Analyse des genetischen Polymorphismus von CYP2E1 und SULT1A1 integriert, um die Mechanismen der IS-Produktion zu untersuchen. Zusätzlich zu den bekannten Genen in mikrobenproduzierten Indolen werden andere unterstützende Bakterien oder Gene anhand von metagenomischen Shotgun-Sequenzierungsdaten untersucht.