Udforskning af mekanismerne for indoxylsulfatproduktion ved oral tryptophan-udfordringstest

Kardiovaskulær sygdom (CVD) er udbredt hos patienter med kronisk nyresygdom (CKD) og er forbundet med ekstremt dårlig prognose. Traditionelle risikofaktorer for den generelle befolkning, såsom diabetes mellitus, forhøjet blodtryk og dyslipidæmi, er mere almindelige hos patienter med CKD, men kan ikke fuldt ud forklare den øgede risiko for denne population. Nye beviser tyder på, at det uremiske miljø i sig selv spiller en afgørende rolle i udviklingen og progressionen af ​​CVD. Tarmmikrobiotaen er markant ændret i CKD, med overvækst af bakterier, der producerer uremiske toksiner. Indoxylsulfat (IS) er blandt de mest repræsentative tarm-afledte uremiske toksiner og er oftest blevet impliceret som en bidragyder til patogenesen af ​​CVD i CKD. IS omdannes fra indol, en tarmbakteriemetabolit af tryptofan i kosten, af to leverenzymer, CYP2E1 og SULT1A1. De fleste undersøgelser har vurderet IS-toksicitet i dyrkede celler og dyremodeller. Imidlertid har menneskelige data været modstridende, og fordelen ved at bruge oralt administrerede adsorbenter til at reducere IS-niveauer hos ikke-selekterede CKD-patienter blev ikke understøttet af resultater fra de nylige randomiserede kontrollerede forsøg. IS-niveauer kan variere meget fra tid til anden med diætindtag. Efterforskerne antager, at en postprandial IS-koncentration mere kan afspejle dens toksicitet end et enkelt tidspunkt (fastende eller prædialyse IS-koncentration) målt i kliniske undersøgelser. Derfor planlægger efterforskerne at etablere en oral tryptophan-udfordringstest (OTCT) ved at bruge en oral belastning på 2 g tryptofan til at simulere den postprandiale stigning i plasma-IS. Efterforskerne vil rekruttere 60 raske frivillige til at gennemgå OTCT. En farmakokinetisk undersøgelse af IS efter OTCT vil blive udført i 20 af dem for at verificere og forenkle designet af OTCT-protokollen. Resultaterne af OTCT vil blive integreret med hele metagenomanalyse af fækal mikrobiota og genetisk polymorfianalyse af CYP2E1 og SULT1A1 for at udforske mekanismerne for IS-produktion. Ud over de kendte gener i mikrobe producerer indoler, vil andre understøttende bakterier eller gener blive undersøgt ved at bruge metagenomiske haglgevær-sekventeringsdata.