Explorando os mecanismos de produção de sulfato de indoxil por meio do teste de desafio de triptofano oral

A doença cardiovascular (DCV) é prevalente em pacientes com doença renal crônica (DRC) e está associada a um prognóstico extremamente ruim. Fatores de risco tradicionais para a população em geral, como diabetes mellitus, hipertensão arterial e dislipidemia, são mais comuns em pacientes com DRC, mas não podem explicar completamente o risco aumentado nessa população. Novas evidências sugerem que o próprio meio urêmico desempenha um papel crítico no desenvolvimento e progressão da DCV. A microbiota intestinal é marcadamente alterada na DRC, com supercrescimento de bactérias que produzem toxinas urêmicas. O indoxil sulfato (IS) está entre as toxinas urêmicas derivadas do intestino mais representativas e tem sido mais frequentemente implicado como contribuinte para a patogênese da DCV na DRC. IS é convertido de indol, um metabólito das bactérias intestinais do triptofano dietético, por duas enzimas hepáticas, CYP2E1 e SULT1A1. A maioria dos estudos avaliou a toxicidade do IS em células cultivadas e modelos animais. No entanto, os dados humanos têm sido conflitantes e o benefício do uso de adsorventes administrados por via oral para reduzir os níveis de IS em pacientes com DRC não selecionados não foi apoiado pelos resultados dos recentes ensaios clínicos randomizados. Os níveis de IS podem flutuar amplamente de tempos em tempos com a ingestão alimentar. Os investigadores levantam a hipótese de que uma concentração de IS pós-prandial pode refletir mais sua toxicidade do que uma concentração de ponto único (jejum ou pré-diálise) medida em estudos clínicos. Portanto, os investigadores planejam estabelecer um teste oral de triptofano (OTCT) usando uma carga oral de 2 gm de triptofano para simular o aumento pós-prandial de plasma IS. Os investigadores recrutarão 60 voluntários saudáveis ​​para se submeterem à OTCT. Um estudo farmacocinético de IS após a OTCT será realizado em 20 deles para verificar e simplificar o desenho do protocolo OTCT. Os resultados do OTCT serão integrados com a análise de metagenoma completo da microbiota fecal e análise de polimorfismo genético de CYP2E1 e SULT1A1 para explorar os mecanismos de produção de IS. Além dos genes conhecidos em micróbios produtores de indóis, outras bactérias ou genes de suporte serão examinados usando dados de sequenciamento shotgun metagenômico.