Utforsking av mekanismene for produksjon av indoksylsulfat ved oral tryptofanutfordringstest

Kardiovaskulær sykdom (CVD) er utbredt hos pasienter med kronisk nyresykdom (CKD) og er assosiert med ekstremt dårlig prognose. Tradisjonelle risikofaktorer for den generelle befolkningen, som diabetes mellitus, høyt blodtrykk og dyslipidemi, er mer vanlig hos pasienter med CKD, men kan ikke fullt ut forklare den økte risikoen for denne populasjonen. Nye bevis tyder på at det uremiske miljøet i seg selv spiller en kritisk rolle i utviklingen og progresjonen av CVD. Tarmmikrobiotaen er markant endret ved CKD, med overvekst av bakterier som produserer uremiske toksiner. Indoksylsulfat (IS) er blant de mest representative tarm-avledede uremiske toksinene og har oftest vært implisert som en bidragsyter til patogenesen av CVD ved CKD. IS omdannes fra indol, en tarmbakteriemetabolitt av tryptofan i kosten, av to leverenzymer, CYP2E1 og SULT1A1. Flertallet av studiene har vurdert IS-toksisitet i dyrkede celler og dyremodeller. Imidlertid har menneskelige data vært motstridende, og fordelen med å bruke oralt administrerte adsorbenter for å redusere IS-nivåer hos uselekterte CKD-pasienter ble ikke støttet av resultater fra de nylige randomiserte kontrollerte studiene. IS-nivåer kan variere mye fra tid til annen med diettinntak. Etterforskerne antar at en postprandial IS-konsentrasjon kan reflektere dens toksisitet mer enn et enkelt tidspunkt (fastende eller predialyse IS) konsentrasjon målt i kliniske studier. Derfor planlegger etterforskerne å etablere en oral tryptofan-utfordringstest (OTCT) ved å bruke en oral belastning på 2 g tryptofan for å simulere postprandial økning av plasma-IS. Etterforskerne vil rekruttere 60 friske frivillige til å gjennomgå OTCT. En farmakokinetisk studie av IS etter OTCT vil bli utført i 20 av dem for å verifisere og forenkle utformingen av OTCT-protokollen. Resultatene av OTCT vil bli integrert med hele metagenomanalyse av fekal mikrobiota og genetisk polymorfismeanalyse av CYP2E1 og SULT1A1 for å utforske mekanismene for IS-produksjon. I tillegg til de kjente genene i mikrobe produserer indoler, vil andre støttende bakterier eller gener bli undersøkt ved å bruke metagenomiske haglesekvenseringsdata.