Exploration des mécanismes de production de sulfate d'indoxyle par test de provocation oral au tryptophane

Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont prévalentes chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique (IRC) et sont associées à un pronostic extrêmement sombre. Les facteurs de risque traditionnels pour la population générale, tels que le diabète sucré, l'hypertension artérielle et la dyslipidémie, sont plus fréquents chez les patients atteints d'IRC, mais ne peuvent pas entièrement expliquer le risque accru de cette population. De nouvelles preuves suggèrent que le milieu urémique lui-même joue un rôle essentiel dans le développement et la progression des MCV. Le microbiote intestinal est nettement altéré dans la MRC, avec une prolifération de bactéries qui produisent des toxines urémiques. Le sulfate d'indoxyle (IS) est l'une des toxines urémiques les plus représentatives d'origine intestinale et a été le plus souvent impliqué en tant que contributeur à la pathogenèse des maladies cardiovasculaires dans l'IRC. L'IS est converti à partir de l'indole, un métabolite des bactéries intestinales du tryptophane alimentaire, par deux enzymes hépatiques, CYP2E1 et SULT1A1. La majorité des études ont évalué la toxicité de l'IS dans des cellules en culture et des modèles animaux. Cependant, les données humaines ont été contradictoires et le bénéfice de l'utilisation d'adsorbants administrés par voie orale pour réduire les niveaux d'IS chez les patients CKD non sélectionnés n'a pas été étayé par les résultats des récents essais contrôlés randomisés. Les niveaux d'IS peuvent fluctuer considérablement de temps à autre avec les apports alimentaires. Les chercheurs émettent l'hypothèse qu'une concentration d'IS postprandiale peut davantage refléter sa toxicité qu'une concentration d'IS à un seul point dans le temps (à jeun ou avant la dialyse) mesurée dans des études cliniques. Par conséquent, les chercheurs prévoient d'établir un test de provocation au tryptophane oral (OTCT) en utilisant une charge orale de 2 g de tryptophane pour simuler l'augmentation postprandiale de l'IS plasmatique. Les enquêteurs recruteront 60 volontaires sains pour subir un OTCT. Une étude pharmacocinétique des IS après l'OTCT sera réalisée dans 20 d'entre eux pour vérifier et simplifier la conception du protocole OTCT. Les résultats de l'OTCT seront intégrés à l'analyse du métagénome entier du microbiote fécal et à l'analyse du polymorphisme génétique de CYP2E1 et SULT1A1 pour explorer les mécanismes de production de SI. En plus des gènes connus dans le microbe produit des indoles, d'autres bactéries ou gènes de soutien seront examinés en utilisant des données de séquençage métagénomique.