Utforska mekanismerna för produktion av indoxylsulfat genom oralt tryptofanutmaningstest

Kardiovaskulär sjukdom (CVD) är utbredd hos patienter med kronisk njursjukdom (CKD) och är förknippad med extremt dålig prognos. Traditionella riskfaktorer för den allmänna befolkningen, såsom diabetes mellitus, högt blodtryck och dyslipidemi, är vanligare hos patienter med CKD men kan inte helt förklara den ökade risken för denna population. Nya bevis tyder på att den uremiska miljön i sig spelar en avgörande roll i utvecklingen och progressionen av CVD. Tarmmikrobiotan förändras markant vid CKD, med överväxt av bakterier som producerar uremiska toxiner. Indoxylsulfat (IS) är bland de mest representativa uremiska toxiner som härrör från tarmen och har oftast varit inblandad som en bidragande orsak till patogenesen av hjärt-kärlsjukdom vid CKD. IS omvandlas från indol, en tarmbakteriemetabolit av tryptofan i kosten, av två leverenzymer, CYP2E1 och SULT1A1. Majoriteten av studierna har bedömt IS-toxicitet i odlade celler och djurmodeller. Mänskliga data har dock varit motstridiga och fördelen med att använda oralt administrerade adsorbenter för att minska IS-nivåer hos icke-selekterade CKD-patienter stöddes inte av resultat från de senaste randomiserade kontrollerade studierna. IS-nivåer kan variera kraftigt från tid till annan med dietintag. Utredarna antar att en postprandial IS-koncentration mer kan återspegla dess toxicitet än en enstaka tidpunkt (fasta eller predialys IS) koncentration uppmätt i kliniska studier. Därför planerar utredarna att upprätta ett oralt tryptofanutmaningstest (OTCT) genom att använda en oral belastning på 2 g tryptofan för att simulera den postprandiala ökningen av plasma-IS. Utredarna kommer att rekrytera 60 friska frivilliga för att genomgå OTCT. En farmakokinetisk studie av IS efter OTCT kommer att utföras i 20 av dem för att verifiera och förenkla designen av OTCT-protokollet. Resultaten av OTCT kommer att integreras med hela metagenomanalys av fekal mikrobiota och genetisk polymorfismanalys av CYP2E1 och SULT1A1 för att utforska mekanismerna för IS-produktion. Förutom de kända generna i mikrober producerar indoler, kommer andra stödjande bakterier eller gener att undersökas med hjälp av metagenomiska hagelgevärssekvenseringsdata.