Exploración de los mecanismos de producción de sulfato de indoxilo mediante la prueba de provocación oral con triptófano

La enfermedad cardiovascular (ECV) es frecuente en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) y se asocia con un pronóstico extremadamente pobre. Los factores de riesgo tradicionales para la población general, como la diabetes mellitus, la presión arterial alta y la dislipidemia, son más comunes en pacientes con ERC, pero no pueden explicar por completo el mayor riesgo de esta población. La nueva evidencia sugiere que el medio urémico en sí mismo juega un papel fundamental en el desarrollo y la progresión de la ECV. La microbiota intestinal está marcadamente alterada en la CKD, con un crecimiento excesivo de bacterias que producen toxinas urémicas. El sulfato de indoxil (IS) se encuentra entre las toxinas urémicas derivadas del intestino más representativas y se ha implicado con mayor frecuencia como contribuyente a la patogenia de las ECV en la ERC. IS se convierte a partir de indol, un metabolito de las bacterias intestinales del triptófano de la dieta, mediante dos enzimas hepáticas, CYP2E1 y SULT1A1. La mayoría de los estudios han evaluado la toxicidad de IS en células cultivadas y modelos animales. Sin embargo, los datos en humanos han sido contradictorios y el beneficio de usar adsorbentes administrados por vía oral para reducir los niveles de IS en pacientes con ERC no seleccionados no fue respaldado por los resultados de los ensayos controlados aleatorios recientes. Los niveles de IS pueden fluctuar ampliamente de vez en cuando con la ingesta dietética. Los investigadores plantean la hipótesis de que una concentración de IS posprandial puede reflejar más su toxicidad que una concentración de punto único (IS en ayunas o prediálisis) medida en estudios clínicos. Por lo tanto, los investigadores planean establecer una prueba de provocación oral con triptófano (OTCT) utilizando una carga oral de 2 g de triptófano para simular el aumento posprandial del IS plasmático. Los investigadores reclutarán a 60 voluntarios sanos para someterse a OTCT. En 20 de ellos se realizará un estudio farmacocinético de EI tras la OTCT para verificar y simplificar el diseño del protocolo de OTCT. Los resultados de la OTCT se integrarán con el análisis del metagenoma completo de la microbiota fecal y el análisis del polimorfismo genético de CYP2E1 y SULT1A1 para explorar los mecanismos de producción de IS. Además de los genes conocidos en microbios que producen indoles, se examinarán otras bacterias o genes de apoyo mediante el uso de datos de secuenciación de escopeta metagenómica.