Vaiheen 1/2 tutkimus SHP648:sta, adenosiin liittyvästä virusvektorista geeninsiirtoon hemofilia B -potilailla

Sisällyttämiskriteerit:

• Mies, seulontahetkellä 18-75-vuotias.
• Todettu vaikea tai kohtalaisen vaikea hemofilia B (plasman FIX-aktiivisuus pienempi tai yhtä suuri kuin [<=] 2 prosenttia (%) mitattuna vähintään [=] 5 puoliintumisajan jälkeen viimeisimmästä eksogeeniselle FIX-altistukselle) ja joko >= 3 verenvuotoa vuodessa, jotka vaativat hoitoa eksogeenisellä FIX:llä tai profylaktisen hoidon käyttöä.
• Yli (>) 50 altistuspäivää eksogeenisesti annetuille FIX-konsentraateille tai kryosaosteille.
• Seksuaalisesti aktiivisten miesten on suostuttava käyttämään esteehkäisyä (kondomin ja siittiöiden torjunta-aineen yhdistelmä) tai rajoittamaan seksuaalista kanssakäymistä vaihdevuodet ohittaneisiin, kirurgisesti steriloituihin tai ehkäisyä harjoittaviin kumppaneihin vähintään 6 kuukauden ajan SHP648:n annon jälkeen tai kunnes SHP648-genomit ovat kunnossa. ei enää havaita siemennesteessä (kumpi tapahtuu aikaisemmin).
• Allekirjoitettu tietoinen suostumus.

Poissulkemiskriteerit:

• Muut verenvuotohäiriöt kuin hemofilia B.
• Dokumentoitu laboratoriotodistus inhibiittoreiden (>= 0,6 Bethesda-yksikköä [BU] missä tahansa yksittäisessä testissä) kehittymisestä FIX-proteiineille milloin tahansa.
• Dokumentoitu aiempi allerginen reaktio mihin tahansa FIX-tuotteeseen.
• Anti-AAV8 neutraloiva vasta-ainetiitteri >= 1:5.
• Tunnettu yliherkkyys prednisolonille tai prednisonille tai jollekin apuaineelle.
• Jos sinulla on sairaus, jossa hoitoa prednisolonilla tai prednisonilla ei siedä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, osteoporoosi, johon liittyy nikamamurtumia, vaikea labiili verenpainetauti ja hauras diabetes).

• Todisteet autoimmuunivälitteisen maksasairauden mahdollisen taustalla olevan riskin merkkiaineista:

  • Anti-smooth lihasvasta-aine (ASMA) tiitteri >= 1:40. Arvot 1:31 - 1:39 merkitään mahdollisesti epänormaaliksi, ja tutkija ja lääketieteellinen monitori arvioivat osallistujan kelpoisuuden
  • Kohonneet maksa-munuaisten mikrosomaalisen vasta-ainetyypin 1 (LKM1) tiitterit
  • Kokonaisimmunoglobuliini G (IgG) > 1,5x normaalin yläraja (ULN)
  • Antinukleaaristen vasta-aineiden (ANA) tiitteri > 1:320 TAI ANA-tiitteri > 1:80, jos se osoitetaan samanaikaisesti alaniiniaminotransferaasin (ALT) kanssa, joka on > ULN
• Aktiivinen hepatiitti C: kuten havaitaan C-hepatiittiviruksen ribonukleiinihappo (HCV RNA) polymeraasiketjureaktiolla (PCR).
• Hepatiitti B: Jos pintahepatiitti B -viruksen (HBV) antigeeni on positiivinen.
• Krooninen systeeminen antiviraalinen ja/tai interferonihoito 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
• Kliinisesti merkittävät infektiot (esim. systeemiset sieni-infektiot), jotka vaativat systeemistä hoitoa.
• Tunnettu immuunihäiriö (mukaan lukien myelooma ja lymfooma).
• Samanaikainen kemoterapia tai biologinen hoito kasvainsairauksien tai muiden häiriöiden hoitoon.
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä alle < 1000 solua kuutiomillimetriä kohden (soluja/mm^3).

• Maksatulehduksen tai kirroosin merkkiaineet, joista on osoituksena yksi tai useampi seuraavista:

  • Verihiutalemäärä < 150 000/mikrolitra (μL)
  • Albumiini <= 3,5 grammaa desilitrassa (g/dl)
  • Kokonaisbilirubiini > 1,5 x ULN ja suora bilirubiini >= 0,5 milligrammaa desilitraa kohden (mg/dl)
  • ALT tai aspartaattiaminotransferaasi (AST) > 1,0x ULN
  • Alkalinen fosfataasi > 2,0 x ULN
  • Aiempi maksabiopsia tai kuvantaminen, joka viittaa keskivaikeaan tai vaikeaan fibroosiin (Metavir-vaihe F2 tai suurempi)
  • Historiallinen askites, suonikohjut, suonikohjujen verenvuoto tai hepaattinen enkefalopatia
  • FibroSURE-pistemäärä >= 0,4
  • Protrombiiniajan kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) >= 1,4
• Seerumin kreatiniini > 1,5 mg/dl.
• Ihmisen immuunikatovirus (HIV), jos erilaistumisklusterin 4 (CD4)+ solujen määrä <= 200 mm^3 ja/tai viruskuorma > 20 kopiota millilitrassa (kopioita/ml).
• Virtsan proteiini > 30 mg/dl.
• Painoindeksi > 38.
• Ortopedinen tai muu suuri leikkaus suunniteltu 6 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta.
• Akuutti tai krooninen sairaus, joka tutkijan näkemyksen mukaan vaikuttaisi haitallisesti osallistujan turvallisuuteen tai tutkimustulosten noudattamiseen tai tulkintaan.
• Sai AAV-vektorin aiemmin tai mitä tahansa muuta geeninsiirtoainetta edellisten 12 kuukauden aikana ennen tutkimuspäivää 0.
• Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (kuten New York Heart Associationin luokan III tai IV sydänsairaus, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana, epästabiilit rytmihäiriöt tai epästabiili angina pectoris) tai merkittävä keuhkosairaus (mukaan lukien obstruktiivinen keuhkosairaus).
• Aiemmin valtimo- tai laskimotromboosi/tromboembolia tai tunnettu tromboottinen tila.
• Viimeaikainen psykiatrinen sairaus tai kognitiivinen toimintahäiriö (mukaan lukien huumeiden tai alkoholin väärinkäyttö), jotka tutkijan mielestä todennäköisesti heikentävät osallistujien kykyä noudattaa protokollan määräämiä toimenpiteitä.
• Osallistuminen toiseen tutkimukseen, jossa on mukana tutkittava aine.
• Osallistuja on tutkijan perheenjäsen tai työntekijä.