Un estudio de fase 1/2 de SHP648, un vector viral adenoasociado para la transferencia de genes en sujetos con hemofilia B

Criterios de inclusión:

• Varón, de 18 a 75 años en el momento de la selección.
• Hemofilia B grave o moderadamente grave establecida (actividad plasmática de FIX inferior o igual a [<=] 2 por ciento (%) medida después de una vida media superior o igual a [>=] 5 de la exposición más reciente a FIX exógeno) y >= 3 hemorragias por año que requieren tratamiento con FIX exógeno o uso de terapia profiláctica.
• Antecedentes de más de (>) 50 días de exposición a concentrados o crioprecipitados de FIX administrados exógenamente.
• Los hombres sexualmente activos deben aceptar usar anticonceptivos de barrera (combinación de un condón y espermicida) o limitar las relaciones sexuales a parejas posmenopáusicas, esterilizadas quirúrgicamente o que practiquen anticonceptivos durante un mínimo de 6 meses después de la administración de SHP648, o hasta que los genomas de SHP648 estén disponibles. ya no se detecta en el semen (lo que ocurra primero).
• Consentimiento informado firmado.

Criterio de exclusión:

• Trastornos hemorrágicos distintos de la hemofilia B.
• Evidencia documentada de laboratorio de haber desarrollado inhibidores (>= 0.6 Unidades Bethesda [BU] en cualquier prueba individual) para FIJAR proteínas en cualquier momento.
• Reacción alérgica previa documentada a cualquier producto FIX.
• Título de anticuerpos neutralizantes anti-AAV8 >= 1:5.
• Hipersensibilidad conocida a la prednisolona oa la prednisona, o a alguno de los excipientes.
• Tener una enfermedad en la que no se tolera el tratamiento con prednisolona o prednisona (incluidas, entre otras, osteoporosis con fracturas vertebrales, hipertensión lábil grave y diabetes frágil).

• Evidencia de marcadores de riesgo subyacente potencial de enfermedad hepática mediada por autoinmunidad:

  • Título de anticuerpos contra el músculo liso (ASMA) >= 1:40. Los valores de 1:31 a 1:39 se marcarán como posiblemente anormales y el investigador y el monitor médico evaluarán la elegibilidad del participante
  • Títulos elevados de anticuerpos microsomales anti-hígado-riñón tipo 1 (LKM1)
  • Inmunoglobulina G total (IgG) > 1,5 veces el límite superior normal (LSN)
  • Título de anticuerpos antinucleares (ANA) > 1:320 O título de ANA > 1:80 si se demuestra junto con alanina aminotransferasa (ALT) que es > LSN
• Hepatitis C activa: según lo indicado por el ácido ribonucleico (ARN del VHC) del virus de la hepatitis C detectable mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR).
• Hepatitis B: si el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (VHB) es positivo.
• Recibir tratamiento antiviral o interferón sistémico crónico en las 4 semanas anteriores a la inscripción.
• Infecciones clínicamente significativas (por ejemplo, infecciones fúngicas sistémicas) que requieren tratamiento sistémico.
• Trastorno inmunológico conocido (incluyendo mieloma y linfoma).
• Quimioterapia o terapia biológica concurrentes para el tratamiento de enfermedades neoplásicas u otros trastornos.
• Un recuento absoluto de neutrófilos inferior a < 1000 células por milímetro cúbico (células/mm^3).

• Marcadores de inflamación hepática o cirrosis evidenciados por uno o más de los siguientes:

  • Recuento de plaquetas < 150 000/microlitro (μL)
  • Albúmina <= 3,5 gramos por decilitro (g/dL)
  • Bilirrubina total > 1,5x ULN y bilirrubina directa >= 0,5 miligramos por decilitro (mg/dL)
  • ALT o aspartato aminotransferasa (AST) > 1,0x LSN
  • Fosfatasa alcalina > 2,0x LSN
  • Antecedentes de biopsia hepática o estudios por imágenes que indiquen fibrosis moderada o grave (estadificación Metavir de F2 o mayor)
  • Antecedentes de ascitis, varices, hemorragia por varices o encefalopatía hepática
  • Puntuación FibroSURE >= 0,4
  • Cociente internacional normalizado (INR) del tiempo de protrombina >= 1,4
• Creatinina sérica > 1,5 mg/dl.
• Virus de inmunodeficiencia humana (VIH) si grupo de diferenciación 4 (CD4)+ recuento de células <= 200 mm^3 y/o carga viral > 20 copias por mililitro (copias/mL).
• Proteína en orina > 30 mg/dL.
• Índice de masa corporal > 38.
• Cirugía ortopédica u otra cirugía mayor planificada dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción.
• Enfermedad aguda o crónica que, en opinión del investigador, afectaría negativamente la seguridad o el cumplimiento del participante o la interpretación de los resultados del estudio.
• Recibió un vector AAV anteriormente o cualquier otro agente de transferencia de genes en los 12 meses anteriores al día 0 del estudio.
• Enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio en los 6 meses anteriores, arritmias inestables o angina inestable) o enfermedad pulmonar significativa (incluida la enfermedad pulmonar obstructiva).
• Antecedentes de trombosis/tromboembolismo arterial o venoso, o una afección protrombótica conocida.
• Antecedentes recientes de enfermedad psiquiátrica o disfunción cognitiva (incluido el abuso de drogas o alcohol) que, en opinión del investigador, es probable que perjudique la capacidad de los participantes para cumplir con los procedimientos obligatorios del protocolo.
• Participación en otro estudio relacionado con un agente en investigación.
• El participante es familiar o empleado del investigador.