Badanie fazy 1/2 SHP648, wektora wirusowego związanego z adenowirusem do transferu genów u pacjentów z hemofilią B

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyzna w wieku od 18 do 75 lat w momencie badania przesiewowego.
• Stwierdzona ciężka lub umiarkowanie ciężka hemofilia B (aktywność FIX w osoczu mniejsza lub równa [<=] 2 procent (%) mierzona po większym lub równym [>=] 5 okresach półtrwania ostatniej ekspozycji na egzogenny FIX) i albo >= 3 krwotoki rocznie wymagające leczenia egzogennym FIX lub zastosowania terapii profilaktycznej.
• Historia ponad (>) 50 dni narażenia na podane egzogennie koncentraty FIX lub krioprecypitaty.
• Mężczyźni aktywni seksualnie muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji mechanicznej (połączenie prezerwatywy i środka plemnikobójczego) lub ograniczenie współżycia seksualnego do partnerów po menopauzie, wysterylizowanych chirurgicznie lub stosujących antykoncepcję przez co najmniej 6 miesięcy po podaniu SHP648 lub do czasu uzyskania genomu SHP648 nie jest już wykrywany w nasieniu (w zależności od tego, co nastąpi wcześniej).
• Podpisana świadoma zgoda.

Kryteria wyłączenia:

• Zaburzenia krwotoczne inne niż hemofilia B.
• Udokumentowane dowody laboratoryjne na wytworzenie inhibitorów (>= 0,6 jednostek Bethesda [BU] w dowolnym pojedynczym teście) białek FIX w dowolnym momencie.
• Udokumentowana wcześniejsza reakcja alergiczna na jakikolwiek produkt FIX.
• Miano przeciwciał neutralizujących anty-AAV8 >= 1:5.
• Znana nadwrażliwość na prednizolon lub prednizon lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Choroby, w których leczenie prednizolonem lub prednizonem nie jest tolerowane (w tym między innymi osteoporoza ze złamaniami kręgów, ciężkie chwiejne nadciśnienie i łamliwa cukrzyca).

• Dowody na istnienie markerów potencjalnego ryzyka choroby wątroby o podłożu autoimmunologicznym:

  • Miano przeciwciał przeciwko mięśniom gładkim (ASMA) >= 1:40. Wartości od 1:31 do 1:39 zostaną oznaczone jako prawdopodobnie nieprawidłowe, a badacz i monitor medyczny ocenią uczestnika pod kątem kwalifikowalności
  • Podwyższone miana mikrosomalnych przeciwciał przeciw wątrobie i nerkom typu 1 (LKM1).
  • Całkowita immunoglobulina G (IgG) > 1,5x górna granica normy (GGN)
  • Miano przeciwciał przeciwjądrowych (ANA) > 1:320 LUB miano ANA > 1:80, jeśli wykazano jednocześnie z aminotransferazą alaninową (ALT), czyli > GGN
• Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C: jak wskazuje wykrywalny kwas rybonukleinowy wirusa zapalenia wątroby typu C (RNA HCV) metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR).
• Wirusowe zapalenie wątroby typu B: Jeśli antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) jest dodatni.
• Otrzymywanie przewlekłej ogólnoustrojowej terapii przeciwwirusowej i/lub interferonu w ciągu 4 tygodni przed włączeniem.
• Klinicznie istotne zakażenia (np. ogólnoustrojowe zakażenia grzybicze) wymagające leczenia ogólnoustrojowego.
• Znane zaburzenie immunologiczne (w tym szpiczak i chłoniak).
• Jednoczesna chemioterapia lub terapia biologiczna w leczeniu choroby nowotworowej lub innych schorzeń.
• Bezwzględna liczba neutrofilów mniejsza niż < 1000 komórek na milimetr sześcienny (komórek/mm^3).

• Markery zapalenia lub marskości wątroby potwierdzone przez 1 lub więcej z następujących kryteriów:

  • Liczba płytek krwi < 150 000/mikrolitr (μl)
  • Albumina <= 3,5 grama na decylitr (g/dl)
  • Bilirubina całkowita > 1,5x GGN i bilirubina bezpośrednia >= 0,5 miligrama na decylitr (mg/dl)
  • ALT lub aminotransferaza asparaginianowa (AST) > 1,0x GGN
  • Fosfataza alkaliczna > 2,0x GGN
  • Historia biopsji lub badań obrazowych wątroby wskazująca na umiarkowane lub ciężkie zwłóknienie (stopień Metaviru F2 lub wyższy)
  • Historia wodobrzusza, żylaków, krwotoku z żylaków lub encefalopatii wątrobowej
  • Wynik FibroSURE >= 0,4
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany do czasu protrombinowego (INR) >= 1,4
• Stężenie kreatyniny w surowicy > 1,5 mg/dl.
• Ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), jeśli liczba komórek klastra różnicowania 4 (CD4)+ <= 200 mm^3 i/lub miano wirusa > 20 kopii na mililitr (kopii/ml).
• Białko w moczu > 30 mg/dl.
• Wskaźnik masy ciała > 38.
• Ortopedyczna lub inna poważna operacja planowana w ciągu 6 miesięcy od rejestracji.
• Ostra lub przewlekła choroba, która w opinii badacza mogłaby niekorzystnie wpłynąć na bezpieczeństwo uczestnika lub jego przestrzeganie lub interpretację wyników badania.
• Otrzymał wcześniej wektor AAV lub jakikolwiek inny środek do przenoszenia genów w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed dniem badania 0.
• Poważna choroba sercowo-naczyniowa (taka jak choroba serca klasy III lub IV według New York Heart Association, zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niestabilne zaburzenia rytmu serca lub niestabilna dusznica bolesna) lub istotna choroba płuc (w tym obturacyjna choroba płuc).
• Historia zakrzepicy tętniczej lub żylnej / choroby zakrzepowo-zatorowej lub znanego stanu prozakrzepowego.
• Niedawna historia chorób psychicznych lub zaburzeń funkcji poznawczych (w tym nadużywanie narkotyków lub alkoholu), które w opinii badacza mogą osłabiać zdolność uczestników do przestrzegania procedur wymaganych w protokole.
• Udział w innym badaniu z udziałem agenta badawczego.
• Uczestnik jest członkiem rodziny lub pracownikiem Badacza.