Um estudo de fase 1/2 de SHP648, um vetor viral adeno-associado para transferência de genes em indivíduos com hemofilia B

Critério de inclusão:

• Homem, com idade entre 18 e 75 anos no momento da triagem.
• Hemofilia B grave ou moderadamente grave estabelecida (atividade do FIX no plasma menor ou igual a [<=] 2% (%) medida após maior ou igual a [>=] 5 meias-vidas da exposição mais recente ao FIX exógeno) e >= 3 hemorragias por ano que requerem tratamento com FIX exógeno ou uso de terapia profilática.
• História de mais de (>) 50 dias de exposição a concentrados ou crioprecipitados FIX administrados exogenamente.
• Homens sexualmente ativos devem concordar em usar contracepção de barreira (combinação de preservativo e espermicida) ou limitar a relação sexual a parceiros na pós-menopausa, esterilizados cirurgicamente ou que praticam contracepção por um período mínimo de 6 meses após a administração de SHP648, ou até que os genomas de SHP648 sejam não mais detectado no sêmen (o que ocorrer primeiro).
• Consentimento informado assinado.

Critério de exclusão:

• Distúrbio(s) hemorrágico(s) diferente(s) da hemofilia B.
• Evidência laboratorial documentada de ter desenvolvido inibidores (>= 0,6 Unidades Bethesda [BU] em qualquer teste único) para proteínas FIX a qualquer momento.
• Reação alérgica prévia documentada a qualquer produto FIX.
• Título de anticorpo neutralizante anti-AAV8 >= 1:5.
• Hipersensibilidade conhecida à prednisolona ou prednisona, ou a qualquer um dos excipientes.
• Ter uma doença na qual o tratamento com prednisolona ou prednisona não é tolerado (incluindo, entre outros, osteoporose com fraturas vertebrais, hipertensão lábil grave e diabetes frágil).

• Evidência de marcadores de risco subjacente potencial para doença hepática autoimune mediada:

  • Título de anticorpo antimúsculo liso (ASMA) >= 1:40. Valores de 1:31 a 1:39 serão sinalizados como possivelmente anormais e o investigador e o monitor médico avaliarão o participante quanto à elegibilidade
  • Títulos elevados de anticorpo microssomal anti-fígado-rim tipo 1 (LKM1)
  • Total de Imunoglobulina G (IgG) > 1,5x limite superior do normal (ULN)
  • Título de anticorpo antinuclear (ANA) > 1:320 OU título de ANA > 1:80 se demonstrado concomitantemente com alanina aminotransferase (ALT) que é > LSN
• Hepatite C ativa: conforme indicado pelo ácido ribonucléico do vírus da hepatite C detectável (RNA do HCV) por reação em cadeia da polimerase (PCR).
• Hepatite B: Se o antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV) for positivo.
• Receber terapia antiviral sistêmica crônica e/ou interferon dentro de 4 semanas antes da inscrição.
• Infecções clinicamente significativas (por exemplo, infecções fúngicas sistêmicas) que requerem tratamento sistêmico.
• Distúrbio imunológico conhecido (incluindo mieloma e linfoma).
• Quimioterapia concomitante ou terapia biológica para tratamento de doença neoplásica ou outros distúrbios.
• Uma contagem absoluta de neutrófilos inferior a < 1000 células por milímetro cúbico (células/mm^3).

• Marcadores de inflamação hepática ou cirrose evidenciados por 1 ou mais dos seguintes:

  • Contagem de plaquetas < 150.000/microlitro (μL)
  • Albumina <= 3,5 gramas por decilitro (g/dL)
  • Bilirrubina total > 1,5x LSN e bilirrubina direta >= 0,5 miligrama por decilitro (mg/dL)
  • ALT ou Aspartato aminotransferase (AST) > 1,0x LSN
  • Fosfatase alcalina > 2,0x LSN
  • História de biópsia hepática ou imagem indicando fibrose moderada ou grave (estadiamento Metavir de F2 ou superior)
  • História de ascite, varizes, hemorragia varicosa ou encefalopatia hepática
  • Pontuação FibroSURE >= 0,4
  • Relação normalizada internacional de tempo de protrombina (INR) >= 1,4
• Creatinina sérica > 1,5 mg/dL.
• Vírus da imunodeficiência humana (HIV) se aglomerado de diferenciação 4 (CD4)+ contagem de células <= 200 mm^3 e/ou carga viral > 20 cópias por mililitro (cópias/mL).
• Proteína na urina > 30 mg/dL.
• Índice de massa corporal > 38.
• Cirurgia ortopédica ou outra grande cirurgia planejada dentro de 6 meses após a inscrição.
• Doença aguda ou crônica que, na opinião do investigador, afetaria adversamente a segurança do participante ou a adesão ou interpretação dos resultados do estudo.
• Recebeu um vetor AAV anteriormente ou qualquer outro agente de transferência de genes nos 12 meses anteriores ao Dia 0 do Estudo.
• Doença cardiovascular significativa (como doença cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association, insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, arritmias instáveis ​​ou angina instável) ou doença pulmonar significativa (incluindo doença pulmonar obstrutiva).
• Histórico de trombose/tromboembolismo arterial ou venoso ou uma condição pró-trombótica conhecida.
• História recente de doença psiquiátrica ou disfunção cognitiva (incluindo abuso de drogas ou álcool) que, na opinião do Investigador, provavelmente prejudicará a capacidade dos participantes de cumprir os procedimentos obrigatórios do protocolo.
• Participação em outro estudo envolvendo agente investigativo.
• O participante é membro da família ou funcionário do Investigador.