En fas 1/2-studie av SHP648, en adenoassocierad viral vektor för genöverföring i hemofili B-patienter

Inklusionskriterier:

• Man, i åldern 18 till 75 år vid tidpunkten för screening.
• Fastställd svår eller måttligt svår hemofili B (plasma FIX-aktivitet mindre än eller lika med [<=] 2 procent (%) uppmätt efter mer än eller lika med [>=] 5 halveringstider av senaste exponering för exogen FIX) och antingen >= 3 blödningar per år som kräver behandling med exogen FIX eller användning av profylaktisk terapi.
• Historik med mer än (>) 50 exponeringsdagar för exogent administrerade FIX-koncentrat eller kryoprecipitat.
• Sexuellt aktiva män måste gå med på att använda barriärpreventivmedel (kombination av kondom och spermiedödande medel) eller begränsa samlag till postmenopausala, kirurgiskt steriliserade eller preventivmedelspraktiserande partners i minst 6 månader efter administrering av SHP648, eller tills SHP648-genomerna är detekteras inte längre i sperman (beroende på vilket som inträffar först).
• Undertecknat informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Andra blödningsrubbningar än hemofili B.
• Dokumenterade laboratoriebevis på att ha utvecklat inhibitorer (>= 0,6 Bethesda-enheter [BU] på ett enskilt test) för att FIX-proteiner när som helst.
• Dokumenterad tidigare allergisk reaktion mot någon FIX-produkt.
• Anti-AAV8 neutraliserande antikroppstiter >= 1:5.
• Känd överkänslighet mot prednisolon eller prednison, eller mot något av hjälpämnena.
• Att ha en sjukdom där behandling med prednisolon eller prednison inte tolereras (inklusive, men inte begränsat till osteoporos med kotfrakturer, svår labil hypertoni och skör diabetes).

• Bevis på markörer för potentiell underliggande risk för autoimmun medierad leversjukdom:

  • Anti-glad muskelantikropp (ASMA) titer >= 1:40. Värden på 1:31 till 1:39 kommer att flaggas som möjligen onormala och utredaren och medicinsk övervakare kommer att utvärdera deltagaren för kvalificering
  • Förhöjda anti-lever-njure mikrosomal antikropp typ 1 (LKM1) titrar
  • Totalt immunglobulin G (IgG) > 1,5x övre normalgräns (ULN)
  • Antinukleär antikropp (ANA)-titer > 1:320 ELLER ANA-titer > 1:80 om det visas samtidigt med alaninaminotransferas (ALT) som är > ULN
• Aktiv hepatit C: som indikeras av detekterbar hepatit C-virus ribonukleinsyra (HCV RNA) genom polymeraskedjereaktion (PCR).
• Hepatit B: Om antigen för ythepatit B-virus (HBV) är positivt.
• Får kronisk systemisk antiviral och/eller interferonbehandling inom 4 veckor före inskrivning.
• Kliniskt signifikanta infektioner (t.ex. systemiska svampinfektioner) som kräver systemisk behandling.
• Känd immunsjukdom (inklusive myelom och lymfom).
• Samtidig kemoterapi eller biologisk terapi för behandling av neoplastisk sjukdom eller andra störningar.
• Ett absolut neutrofilantal mindre än < 1000 celler per kubikmillimeter (celler/mm^3).

• Markörer för leverinflammation eller cirros, vilket framgår av 1 eller flera av följande:

  • Trombocytantal < 150 000/mikroliter (μL)
  • Albumin <= 3,5 gram per deciliter (g/dL)
  • Totalt bilirubin > 1,5x ULN och direkt bilirubin >= 0,5 milligram per deciliter (mg/dL)
  • ALAT eller aspartataminotransferas (ASAT) > 1,0x ULN
  • Alkaliskt fosfatas > 2,0x ULN
  • Historik av leverbiopsi eller avbildning som indikerar måttlig eller svår fibros (Metavir-stadium av F2 eller högre)
  • Anamnes med ascites, varicer, variceal blödning eller leverencefalopati
  • FibroSURE-poäng >= 0,4
  • Protrombintid internationellt normaliserat förhållande (INR) >= 1,4
• Serumkreatinin > 1,5 mg/dL.
• Humant immunbristvirus (HIV) om kluster av differentiering 4 (CD4)+ cellantal <= 200 mm^3 och/eller virusmängd > 20 kopior per milliliter (kopior/ml).
• Urinprotein > 30 mg/dL.
• Body mass index > 38.
• Ortopedisk eller annan större operation planeras inom 6 månader efter inskrivningen.
• Akut eller kronisk sjukdom som, enligt utredarens åsikt, negativt skulle påverka deltagarnas säkerhet eller följsamhet eller tolkning av studieresultat.
• Fick en AAV-vektor tidigare eller något annat genöverföringsmedel under de senaste 12 månaderna före studiedag 0.
• Signifikant hjärt-kärlsjukdom (såsom New York Heart Association klass III eller IV hjärtsjukdom, kongestiv hjärtsvikt, hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna, instabila arytmier eller instabil angina) eller signifikant lungsjukdom (inklusive obstruktiv lungsjukdom).
• Anamnes med arteriell eller venös trombos/tromboembolism, eller ett känt protrombotiskt tillstånd.
• Ny historia av psykiatrisk sjukdom eller kognitiv dysfunktion (inklusive drog- eller alkoholmissbruk) som, enligt utredarens åsikt, sannolikt kommer att försämra deltagarnas förmåga att följa protokollförda procedurer.
• Deltagande i en annan studie involverad med en undersökningsagent.
• Deltagare är familjemedlem eller anställd hos utredaren.