Studie fáze 1/2 SHP648, adeno-asociovaného virového vektoru pro přenos genů u pacientů s hemofilií B

Kritéria pro zařazení:

• Muž ve věku 18 až 75 let v době screeningu.
• Prokázaná těžká nebo středně těžká hemofilie B (aktivita FIX v plazmě nižší nebo rovna [<=] 2 procentům (%) měřená po delším nebo rovném [=] 5 poločasech poslední expozice exogennímu FIXu) a buď >= 3 hemoragie za rok vyžadující léčbu exogenním FIXem nebo použití profylaktické terapie.
• Anamnéza delší než (>) 50 dnů expozice exogenně podávaným koncentrátům FIX nebo kryoprecipitátům.
• Sexuálně aktivní muži musí souhlasit s používáním bariérové ​​antikoncepce (kombinace kondomu a spermicidu) nebo s omezením pohlavního styku na postmenopauzální, chirurgicky sterilizované partnerky nebo partnerky praktikující antikoncepci po dobu minimálně 6 měsíců po podání SHP648, nebo dokud nebudou genomy SHP648 již není detekován ve spermatu (podle toho, co nastane dříve).
• Podepsaný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Poruchy krvácení jiné než hemofilie B.
• Zdokumentovaný laboratorní důkaz o vyvinutí inhibitorů (>= 0,6 Bethesda jednotek [BU] v každém jednotlivém testu) pro FIX proteinů kdykoli.
• Zdokumentovaná předchozí alergická reakce na jakýkoli produkt FIX.
• Titr neutralizačních protilátek anti-AAV8 >= 1:5.
• Známá přecitlivělost na prednisolon nebo prednison nebo na kteroukoli pomocnou látku.
• Onemocnění, při kterém není tolerována léčba prednisolonem nebo prednisonem (včetně, ale bez omezení, osteoporózy s vertebrálními zlomeninami, těžkou labilní hypertenzi a křehkou cukrovku).

• Důkazy o markerech potenciálního základního rizika autoimunitně zprostředkovaného onemocnění jater:

  • Titr protilátek proti hladkému svalstvu (ASMA) >= 1:40. Hodnoty 1:31 až 1:39 budou označeny jako možná abnormální a zkoušející a lékařský monitor vyhodnotí způsobilost účastníka.
  • Zvýšené titry mikrozomálních protilátek proti játrům a ledvinám typu 1 (LKM1).
  • Celkový imunoglobulin G (IgG) > 1,5x horní hranice normálu (ULN)
  • Titr antinukleárních protilátek (ANA) > 1:320 NEBO titr ANA > 1:80, pokud je prokázán současně s alaninaminotransferázou (ALT), což je > ULN
• Aktivní hepatitida C: jak je indikováno detekovatelnou ribonukleovou kyselinou viru hepatitidy C (HCV RNA) polymerázovou řetězovou reakcí (PCR).
• Hepatitida B: Pokud je povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV) pozitivní.
• Dostávat chronickou systémovou antivirovou a/nebo interferonovou léčbu během 4 týdnů před zařazením.
• Klinicky významné infekce (např. systémové plísňové infekce) vyžadující systémovou léčbu.
• Známá porucha imunity (včetně myelomu a lymfomu).
• Souběžná chemoterapie nebo biologická terapie pro léčbu neoplastického onemocnění nebo jiných poruch.
• Absolutní počet neutrofilů menší než < 1000 buněk na krychlový milimetr (buňky/mm^3).

• Markery zánětu jater nebo cirhózy, o čemž svědčí 1 nebo více z následujících:

  • Počet krevních destiček < 150 000/mikrolitr (μL)
  • Albumin <= 3,5 gramu na decilitr (g/dl)
  • Celkový bilirubin > 1,5x ULN a přímý bilirubin >= 0,5 miligramu na decilitr (mg/dl)
  • ALT nebo aspartátaminotransferáza (AST) > 1,0x ULN
  • Alkalická fosfatáza > 2,0x ULN
  • Anamnéza jaterní biopsie nebo zobrazení ukazující na středně závažnou nebo závažnou fibrózu (Metavir staging F2 nebo vyšší)
  • Ascites, varixy, krvácení z varixů nebo jaterní encefalopatie v anamnéze
  • Skóre FibroSURE >= 0,4
  • Mezinárodní normalizovaný poměr protrombinového času (INR) >= 1,4
• Sérový kreatinin > 1,5 mg/dl.
• Virus lidské imunodeficience (HIV), pokud počet buněk shluku diferenciace 4 (CD4)+ <= 200 mm^3 a/nebo virová zátěž > 20 kopií na mililitr (kopií/ml).
• Bílkoviny v moči > 30 mg/dl.
• Index tělesné hmotnosti > 38.
• Ortopedický nebo jiný velký chirurgický zákrok plánovaný do 6 měsíců po zařazení.
• Akutní nebo chronické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího nepříznivě ovlivnilo bezpečnost účastníka nebo dodržování nebo interpretaci výsledků studie.
• Obdrželi dříve AAV vektor nebo jakékoli jiné činidlo pro přenos genů v předchozích 12 měsících před 0. dnem studie.
• Významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy III nebo IV podle New York Heart Association, městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu během předchozích 6 měsíců, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris) nebo významné plicní onemocnění (včetně obstrukční plicní nemoci).
• Arteriální nebo žilní trombóza / tromboembolismus nebo známý protrombotický stav v anamnéze.
• Nedávná historie psychiatrického onemocnění nebo kognitivní dysfunkce (včetně zneužívání drog nebo alkoholu), které podle názoru vyšetřovatele pravděpodobně zhorší schopnost účastníků dodržovat protokolem nařízené postupy.
• Účast na jiné studii s výzkumným agentem.
• Účastníkem je rodinný příslušník nebo zaměstnanec Vyšetřovatele.