Eine Phase-1/2-Studie zu SHP648, einem Adeno-assoziierten viralen Vektor für den Gentransfer bei Patienten mit Hämophilie B

Einschlusskriterien:

• Männlich, zum Zeitpunkt des Screenings 18 bis 75 Jahre alt.
• Festgestellte schwere oder mittelschwere Hämophilie B (Plasma-FIX-Aktivität von weniger als oder gleich [<=] 2 Prozent (%) gemessen nach mehr als oder gleich [>=] 5 Halbwertszeiten der letzten Exposition gegenüber exogenem FIX) und entweder >= 3 Blutungen pro Jahr, die eine Behandlung mit exogenem FIX oder eine prophylaktische Therapie erfordern.
• Vorgeschichte von mehr als (>) 50 Expositionstagen gegenüber exogen verabreichten FIX-Konzentraten oder Kryopräzipitaten.
• Sexuell aktive Männer müssen zustimmen, für mindestens 6 Monate nach der Verabreichung von SHP648 oder bis SHP648-Genome vorhanden sind, Barriereverhütung (Kombination aus Kondom und Spermizid) zu verwenden oder den Geschlechtsverkehr auf postmenopausale, chirurgisch sterilisierte oder Verhütung praktizierende Partner zu beschränken nicht mehr im Sperma nachweisbar (je nachdem, was früher eintritt).
• Unterschriebene Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien:

• Andere Blutungsstörung(en) als Hämophilie B.
• Dokumentierter Labornachweis für die Entwicklung von Inhibitoren (>= 0,6 Bethesda-Einheiten [BU] bei jedem einzelnen Test) gegen FIX-Proteine ​​zu irgendeinem Zeitpunkt.
• Dokumentierte frühere allergische Reaktion auf ein FIX-Produkt.
• Titer des neutralisierenden Anti-AAV8-Antikörpers >= 1:5.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Prednisolon oder Prednison oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Eine Krankheit haben, bei der die Behandlung mit Prednisolon oder Prednison nicht vertragen wird (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Osteoporose mit Wirbelfrakturen, schwerer labiler Hypertonie und sprödem Diabetes).

• Nachweis von Markern für ein potenziell zugrunde liegendes Risiko für eine autoimmunvermittelte Lebererkrankung:

  • Anti-Glattmuskel-Antikörper (ASMA)-Titer >= 1:40. Werte von 1:31 bis 1:39 werden als möglicherweise abnormal gekennzeichnet und der Prüfarzt und der medizinische Monitor werden den Teilnehmer auf Eignung prüfen
  • Erhöhte Titer gegen mikrosomalen Leber-Nieren-Antikörper Typ 1 (LKM1).
  • Gesamt-Immunglobulin G (IgG) > 1,5x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Antinukleärer Antikörper (ANA)-Titer > 1:320 ODER ANA-Titer > 1:80, wenn gleichzeitig mit Alanin-Aminotransferase (ALT) nachgewiesen, die > ULN ist
• Aktive Hepatitis C: wie durch nachweisbare Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-RNA) durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) angezeigt.
• Hepatitis B: Wenn das Oberflächen-Hepatitis-B-Virus (HBV)-Antigen positiv ist.
• Erhalten einer chronischen systemischen antiviralen und / oder Interferontherapie innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
• Klinisch signifikante Infektionen (z. B. systemische Pilzinfektionen), die eine systemische Behandlung erfordern.
• Bekannte Immunerkrankung (einschließlich Myelom und Lymphom).
• Gleichzeitige Chemotherapie oder biologische Therapie zur Behandlung von neoplastischen Erkrankungen oder anderen Erkrankungen.
• Eine absolute Neutrophilenzahl von weniger als < 1000 Zellen pro Kubikmillimeter (Zellen/mm^3).

• Marker für eine Leberentzündung oder Leberzirrhose, nachgewiesen durch einen oder mehrere der folgenden Punkte:

  • Thrombozytenzahl < 150.000/Mikroliter (μl)
  • Albumin <= 3,5 Gramm pro Deziliter (g/dL)
  • Gesamtbilirubin > 1,5x ULN und direktes Bilirubin >= 0,5 Milligramm pro Deziliter (mg/dL)
  • ALT oder Aspartataminotransferase (AST) > 1,0x ULN
  • Alkalische Phosphatase > 2,0x ULN
  • Leberbiopsie oder Bildgebung in der Anamnese, die auf eine mittelschwere oder schwere Fibrose hinweisen (Metavir-Stadium F2 oder höher)
  • Vorgeschichte von Aszites, Varizen, Varizenblutung oder hepatischer Enzephalopathie
  • FibroSURE-Score >= 0,4
  • Internationales normalisiertes Verhältnis der Prothrombinzeit (INR) >= 1,4
• Serumkreatinin > 1,5 mg/dl.
• Humanes Immundefizienzvirus (HIV), wenn Differenzierungscluster 4 (CD4)+ Zellzahl <= 200 mm^3 und/oder Viruslast > 20 Kopien pro Milliliter (Kopien/ml).
• Protein im Urin > 30 mg/dL.
• Body-Mass-Index > 38.
• Orthopädische oder andere größere Operationen, die innerhalb von 6 Monaten nach der Einschreibung geplant sind.
• Akute oder chronische Krankheit, die nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit der Teilnehmer oder die Compliance oder Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen würde.
• In den letzten 12 Monaten vor Studientag 0 zuvor einen AAV-Vektor oder ein anderes Gentransfermittel erhalten.
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association Klasse III oder IV, dekompensierte Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris) oder signifikante Lungenerkrankung (einschließlich obstruktiver Lungenerkrankung).
• Vorgeschichte einer arteriellen oder venösen Thrombose / Thromboembolie oder einer bekannten prothrombotischen Erkrankung.
• Kürzlich aufgetretene psychiatrische Erkrankungen oder kognitive Dysfunktionen (einschließlich Drogen- oder Alkoholmissbrauch), die nach Ansicht des Ermittlers wahrscheinlich die Fähigkeit der Teilnehmer beeinträchtigen, die vom Protokoll vorgeschriebenen Verfahren einzuhalten.
• Teilnahme an einer anderen Studie mit einem Prüfpräparat.
• Der Teilnehmer ist ein Familienmitglied oder Mitarbeiter des Ermittlers.