En fase 1/2-studie av SHP648, en adeno-assosiert viral vektor for genoverføring i hemofili B-emner

Inklusjonskriterier:

• Mann, i alderen 18 til 75 år på tidspunktet for screening.
• Etablert alvorlig eller moderat alvorlig hemofili B (plasma FIX-aktivitet mindre enn eller lik [<=] 2 prosent (%) målt etter mer enn eller lik [>=] 5 halveringstider av siste eksponering for eksogen FIX) og enten >= 3 blødninger per år som krever behandling med eksogen FIX eller bruk av profylaktisk terapi.
• Anamnese med mer enn (>) 50 eksponeringsdager for eksogent administrerte FIX-konsentrater eller kryopresipitater.
• Seksuelt aktive menn må godta å bruke barriereprevensjon (kombinasjon av kondom og sæddrepende middel) eller begrense samleie til postmenopausale, kirurgisk steriliserte eller prevensjonspraktiserende partnere i minimum 6 måneder etter administrering av SHP648, eller til SHP648-genomene er ikke lenger oppdaget i sæden (det som er først).
• Signert informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Blødningsforstyrrelser andre enn hemofili B.
• Dokumentert laboratoriebevis for å ha utviklet inhibitorer (>= 0,6 Bethesda-enheter [BU] på en enkelt test) for å FIX-proteiner til enhver tid.
• Dokumentert tidligere allergisk reaksjon på et hvilket som helst FIX-produkt.
• Anti-AAV8 nøytraliserende antistofftiter >= 1:5.
• Kjent overfølsomhet overfor prednisolon eller prednison, eller overfor noen av hjelpestoffene.
• Å ha en sykdom der behandling med prednisolon eller prednison ikke tolereres (inkludert, men ikke begrenset til osteoporose med vertebrale frakturer, alvorlig labil hypertensjon og sprø diabetes).

• Bevis på markører for potensiell underliggende risiko for autoimmun-mediert leversykdom:

  • Anti-glattmuskelantistoff (ASMA) titer >= 1:40. Verdier fra 1:31 til 1:39 vil bli flagget som mulig unormale, og etterforskeren og medisinsk overvåker vil evaluere deltakeren for kvalifisering
  • Forhøyede anti-lever-nyre mikrosomalt antistoff type 1 (LKM1) titere
  • Totalt immunglobulin G (IgG) > 1,5x øvre normalgrense (ULN)
  • Antinukleært antistoff (ANA) titer > 1:320 ELLER ANA titer > 1:80 hvis påvist samtidig med alaninaminotransferase (ALT) som er > ULN
• Aktiv hepatitt C: som indikert av påvisbar hepatitt C-virus ribonukleinsyre (HCV RNA) ved polymerasekjedereaksjon (PCR).
• Hepatitt B: Hvis overflatehepatitt B-virus (HBV) antigen er positivt.
• Får kronisk systemisk antiviral og/eller interferonbehandling innen 4 uker før påmelding.
• Klinisk signifikante infeksjoner (f.eks. systemiske soppinfeksjoner) som krever systemisk behandling.
• Kjent immunforstyrrelse (inkludert myelom og lymfom).
• Samtidig kjemoterapi eller biologisk terapi for behandling av neoplastisk sykdom eller andre lidelser.
• Et absolutt nøytrofiltall mindre enn < 1000 celler per kubikkmillimeter (celler/mm^3).

• Markører for leverbetennelse eller skrumplever som påvist av 1 eller flere av følgende:

  • Blodplateantall < 150 000/mikroliter (μL)
  • Albumin <= 3,5 gram per desiliter (g/dL)
  • Totalt bilirubin > 1,5x ULN og direkte bilirubin >= 0,5 milligram per desiliter (mg/dL)
  • ALAT eller aspartataminotransferase (AST) > 1,0x ULN
  • Alkalisk fosfatase > 2,0x ULN
  • Anamnese med leverbiopsi eller bildediagnostikk som indikerer moderat eller alvorlig fibrose (metavir-stadium av F2 eller høyere)
  • Anamnese med ascites, varicer, variceal blødning eller hepatisk encefalopati
  • FibroSURE-poengsum >= 0,4
  • Protrombintid internasjonalt normalisert forhold (INR) >= 1,4
• Serumkreatinin > 1,5 mg/dL.
• Humant immunsviktvirus (HIV) hvis klynge med differensiering 4 (CD4)+ celletall <= 200 mm^3 og/eller virusmengde > 20 kopier per milliliter (kopier/ml).
• Urinprotein > 30 mg/dL.
• Kroppsmasseindeks > 38.
• Ortopedisk eller annen større operasjon planlegges innen 6 måneder etter påmelding.
• Akutt eller kronisk sykdom som, etter etterforskerens oppfatning, vil ha en negativ innvirkning på deltakernes sikkerhet eller etterlevelse eller tolkning av studieresultater.
• Mottok en AAV-vektor tidligere eller et annet genoverføringsmiddel de siste 12 månedene før studiedag 0.
• Betydelig kardiovaskulær sykdom (som New York Heart Association klasse III eller IV hjertesykdom, kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene, ustabile arytmier eller ustabil angina) eller betydelig lungesykdom (inkludert obstruktiv lungesykdom).
• Anamnese med arteriell eller venøs trombose/tromboemboli, eller en kjent protrombotisk tilstand.
• Nyere historie med psykiatrisk sykdom eller kognitiv dysfunksjon (inkludert narkotika- eller alkoholmisbruk) som, etter etterforskerens oppfatning, sannsynligvis vil svekke deltakernes evne til å overholde protokollpålagte prosedyrer.
• Deltakelse i en annen studie involvert med en undersøkelsesagent.
• Deltakeren er familiemedlem eller ansatt i etterforskeren.