Фаза 1/2 исследования SHP648, аденоассоциированного вирусного вектора для переноса генов у субъектов с гемофилией B

Критерии включения:

• Мужчина в возрасте от 18 до 75 лет на момент обследования.
• Установленная тяжелая или умеренно тяжелая гемофилия B (активность FIX в плазме меньше или равна [<=] 2 процента (%), измеренная после более или равного [>=] 5 периодам полувыведения после последнего воздействия экзогенного фактора FIX) и либо >= 3 кровотечения в год, требующие лечения экзогенным FIX или применения профилактической терапии.
• В анамнезе более (>) 50 дней воздействия экзогенно введенных концентратов FIX или криопреципитатов.
• Сексуально активные мужчины должны дать согласие на использование барьерной контрацепции (комбинация презерватива и спермицида) или ограничить половые контакты партнерами в постменопаузе, хирургически стерилизованными или практикующими контрацепцию в течение как минимум 6 месяцев после введения SHP648 или до тех пор, пока геномы SHP648 не будут больше не обнаруживаются в сперме (в зависимости от того, что наступит раньше).
• Подписанное информированное согласие.

Критерий исключения:

• Нарушение(я) свертываемости крови, кроме гемофилии B.
• Документально подтвержденные лабораторные данные о выработке ингибиторов (>= 0,6 единиц Бетесда [BU] в любом отдельном тесте) белков FIX в любое время.
• Документально подтвержденная предшествующая аллергическая реакция на любой продукт FIX.
• Титр нейтрализующих антител против AAV8 >= 1:5.
• Известная гиперчувствительность к преднизолону или преднизолону или к любому из вспомогательных веществ.
• Наличие заболевания, при котором лечение преднизолоном или преднизоном не переносится (включая, помимо прочего, остеопороз с переломами позвонков, тяжелую лабильную гипертензию и лабильный диабет).

• Доказательства маркеров потенциального основного риска аутоиммунного опосредованного заболевания печени:

  • Титр антител против гладких мышц (ASMA) >= 1:40. Значения от 1:31 до 1:39 будут помечены как возможно ненормальные, и исследователь и медицинский наблюдатель оценят участника на соответствие требованиям.
  • Повышенные титры микросомальных антител против печени и почек типа 1 (LKM1)
  • Общий иммуноглобулин G (IgG) > 1,5x верхней границы нормы (ВГН)
  • Титр антинуклеарных антител (ANA) > 1:320 ИЛИ титр ANA > 1:80, если продемонстрирован одновременно с аланинаминотрансферазой (ALT), который > ULN
• Активный гепатит С: определяется определяемой рибонуклеиновой кислотой вируса гепатита С (РНК ВГС) с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР).
• Гепатит B: Если поверхностный антиген вируса гепатита B (HBV) положительный.
• Получение хронической системной противовирусной и/или интерфероновой терапии в течение 4 недель до включения в исследование.
• Клинически значимые инфекции (например, системные грибковые инфекции), требующие системного лечения.
• Известные иммунные расстройства (включая миелому и лимфому).
• Сопутствующая химиотерапия или биологическая терапия для лечения неопластических заболеваний или других заболеваний.
• Абсолютное количество нейтрофилов менее <1000 клеток на кубический миллиметр (клеток/мм^3).

• Маркеры воспаления или цирроза печени, о чем свидетельствует 1 или более из следующих признаков:

  • Количество тромбоцитов < 150 000/мкл (мкл)
  • Альбумин <= 3,5 грамма на децилитр (г/дл)
  • Общий билирубин > 1,5x ULN и прямой билирубин >= 0,5 миллиграмма на децилитр (мг/дл)
  • АЛТ или аспартатаминотрансфераза (АСТ) > 1,0x ВГН
  • Щелочная фосфатаза > 2,0x ВГН
  • История биопсии печени или изображений, указывающих на умеренный или тяжелый фиброз (стадия Metavir F2 или выше)
  • История асцита, варикозного расширения вен, варикозного кровотечения или печеночной энцефалопатии
  • Оценка FibroSURE >= 0,4
  • Международное нормализованное отношение протромбинового времени (МНО) >= 1,4
• Креатинин сыворотки > 1,5 мг/дл.
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), если кластер дифференцировки 4 (CD4) + количество клеток <= 200 мм^3 и/или вирусная нагрузка > 20 копий на миллилитр (копий/мл).
• Белок в моче > 30 мг/дл.
• Индекс массы тела > 38.
• Ортопедическая или другая крупная операция, запланированная в течение 6 месяцев после зачисления.
• Острое или хроническое заболевание, которое, по мнению исследователя, могло бы неблагоприятно повлиять на безопасность участника, его соблюдение или интерпретацию результатов исследования.
• Получил ранее вектор AAV или любой другой агент переноса генов за предыдущие 12 месяцев до дня исследования 0.
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, сердечное заболевание класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда в течение предшествующих 6 месяцев, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия) или серьезное заболевание легких (включая обструктивную болезнь легких).
• Артериальный или венозный тромбоз/тромбоэмболия в анамнезе или известное протромботическое состояние.
• Недавняя история психического заболевания или когнитивной дисфункции (включая злоупотребление наркотиками или алкоголем), которые, по мнению исследователя, могут ухудшить способность участников соблюдать предписанные протоколом процедуры.
• Участие в другом исследовании, связанном с исследуемым агентом.
• Участник является членом семьи или сотрудником следователя.