Et fase 1/2-studie af SHP648, en adeno-associeret viral vektor til genoverførsel i hæmofili B-emner

Inklusionskriterier:

• Mand, i alderen 18 til 75 år på screeningstidspunktet.
• Etableret svær eller moderat svær hæmofili B (plasma FIX-aktivitet mindre end eller lig med [<=] 2 procent (%) målt efter mere end eller lig med [>=] 5 halveringstider af seneste eksponering for eksogen FIX) og enten >= 3 blødninger om året, der kræver behandling med eksogen FIX eller anvendelse af profylaktisk terapi.
• Anamnese med mere end (>) 50 eksponeringsdage for eksogent administrerede FIX-koncentrater eller kryopræcipitater.
• Seksuelt aktive mænd skal acceptere at bruge barriereprævention (kombination af kondom og sæddræbende middel) eller begrænse samleje til postmenopausale, kirurgisk steriliserede eller præventionspraktiserende partnere i mindst 6 måneder efter administration af SHP648, eller indtil SHP648-genomerne er ikke længere påvist i sæden (alt efter hvad der er først).
• Underskrevet informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Andre blødningsforstyrrelser end hæmofili B.
• Dokumenteret laboratoriebevis for at have udviklet inhibitorer (>= 0,6 Bethesda-enheder [BU] på en enkelt test) til FIX-proteiner til enhver tid.
• Dokumenteret tidligere allergisk reaktion på ethvert FIX-produkt.
• Anti-AAV8 neutraliserende antistoftiter >= 1:5.
• Kendt overfølsomhed over for prednisolon eller prednison eller over for et eller flere af hjælpestofferne.
• At have en sygdom, hvor behandling med prednisolon eller prednison ikke tolereres (herunder, men ikke begrænset til osteoporose med vertebrale frakturer, svær labil hypertension og skør diabetes).

• Evidens for markører for potentiel underliggende risiko for autoimmun-medieret leversygdom:

  • Anti-glat muskel antistof (ASMA) titer >= 1:40. Værdier fra 1:31 til 1:39 vil blive markeret som muligvis unormale, og investigator og medicinsk monitor vil evaluere deltageren for berettigelse
  • Forhøjede anti-lever-nyre mikrosomalt antistof type 1 (LKM1) titere
  • Total immunglobulin G (IgG) > 1,5x øvre normalgrænse (ULN)
  • Antinukleært antistof (ANA) titer > 1:320 ELLER ANA titer > 1:80, hvis påvist samtidig med alanin aminotransferase (ALT), der er > ULN
• Aktiv hepatitis C: som angivet ved påviselig hepatitis C-virus ribonukleinsyre (HCV RNA) ved polymerasekædereaktion (PCR).
• Hepatitis B: Hvis overfladehepatitis B virus (HBV) antigen er positivt.
• Modtager kronisk systemisk antiviral og/eller interferonbehandling inden for 4 uger før indskrivning.
• Klinisk signifikante infektioner (f.eks. systemiske svampeinfektioner), der kræver systemisk behandling.
• Kendt immunforstyrrelse (herunder myelom og lymfom).
• Samtidig kemoterapi eller biologisk terapi til behandling af neoplastisk sygdom eller andre lidelser.
• Et absolut neutrofiltal mindre end < 1000 celler pr. kubikmillimeter (celler/mm^3).

• Markører for leverbetændelse eller skrumpelever som påvist af 1 eller flere af følgende:

  • Blodpladeantal < 150.000/mikroliter (μL)
  • Albumin <= 3,5 gram pr. deciliter (g/dL)
  • Total bilirubin > 1,5x ULN og direkte bilirubin >= 0,5 milligram pr. deciliter (mg/dL)
  • ALT eller aspartat aminotransferase (AST) > 1,0x ULN
  • Alkalisk fosfatase > 2,0x ULN
  • Anamnese med leverbiopsi eller billeddiagnostik, der indikerer moderat eller svær fibrose (Metavir-stadie af F2 eller højere)
  • Anamnese med ascites, varicer, variceal blødning eller hepatisk encefalopati
  • FibroSURE Score >= 0,4
  • Protrombintid internationalt normaliseret forhold (INR) >= 1,4
• Serumkreatinin > 1,5 mg/dL.
• Humant immundefektvirus (HIV) hvis cluster of differentiation 4 (CD4)+ celleantal <= 200 mm^3 og/eller viral load > 20 kopier pr. milliliter (kopier/mL).
• Urinprotein > 30 mg/dL.
• Body mass index > 38.
• Ortopædisk eller anden større operation planlagt inden for 6 måneder efter indskrivning.
• Akut eller kronisk sygdom, der efter investigatorens mening ville påvirke deltagernes sikkerhed eller overholdelse eller fortolkning af undersøgelsesresultater negativt.
• Modtog en AAV-vektor tidligere eller et hvilket som helst andet genoverførselsmiddel i de foregående 12 måneder forud for undersøgelsesdag 0.
• Betydelig kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association klasse III eller IV hjertesygdom, kongestiv hjertesvigt, myokardieinfarkt inden for de foregående 6 måneder, ustabile arytmier eller ustabil angina) eller betydelig lungesygdom (herunder obstruktiv lungesygdom).
• Anamnese med arteriel eller venøs trombose/tromboemboli eller en kendt protrombotisk tilstand.
• Nylig historie med psykiatrisk sygdom eller kognitiv dysfunktion (herunder stof- eller alkoholmisbrug), som efter efterforskerens mening sandsynligvis vil svække deltagernes evne til at overholde protokolpåbudte procedurer.
• Deltagelse i en anden undersøgelse involveret med en forsøgsagent.
• Deltageren er familiemedlem eller ansat af efterforskeren.