Iadademstaatti yhdistelmänä atsasitidiinin ja venetoklaksin kanssa vasta diagnosoidun akuutin myelooisen leukemian hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

• Vähintään 18-vuotiaat potilaat otetaan mukaan ilman sukupuoli-identiteettiä, rotua tai etnistä taustaa vastaan.
• Kyky ymmärtää tutkimuksen tutkiva luonne ja antaa kirjallinen tietoinen suostumus

• Potilaat, joilla on aiemmin hoitamaton, morfologisesti dokumentoitu AML, joka perustuu Maailman terveysjärjestön (WHO) 2008 määritelmiin ja jotka eivät ole oikeutettuja intensiiviseen kemoterapiaan (SOC) ja jotka täyttävät myös seuraavat kriteerit:

  • Dokumentoitu keskitason tai haitallisen riskin AML, joka perustuu European Leukemia Network (ELN) 2022 kriteereihin
  • Huomautus: AML-/myelodysplastisen oireyhtymän (MDS) tapaukset ovat päällekkäisiä 10-19 %:n luuytimen (BM) tai perifeerisen veren (PB) blastien kanssa.
  • Huomautus: Akuutin promyelosyyttisen leukemian (PML) ja AML:n tapaukset BCR::ABL1-fuusioiden kanssa suljetaan pois.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskyky ≤ 2 (potilaat, joiden ikä on ≥ 75 vuotta, suostumushetkellä)

• Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (potilaat, joiden ikä on ≥ 75 vuotta, suostumushetkellä)

  • Korkeat kokonaisbilirubiiniarvot voivat vaatia epäsuoraa ja suoraa bilirubiinitestausta. Henkilöiden, joilla on tunnettu Gilbertin oireyhtymä, voidaan harkita ilmoittautumista korkeasta epäsuorasta (ja kokonais)bilirubiinista huolimatta
• Kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 60 ml/min (arvioitu käyttämällä Cockcroft Gaultin kaavaa tai mitattuna 24 tunnin virtsankeräyksellä) (potilaat, joiden ikä on ≥ 75 vuotta, suostumushetkellä)

• ≥ 18–74-vuotiaiden potilaiden (ECOG-suorituskykytila ​​[PS] ≤ 3 hyväksytään) on täytettävä ≥ 1 seuraavista kriteereistä, jotka määrittelevät samanaikaisen sairauden:

  • ECOG PS 2 tai 3 (Huomautus: ≥ 18–74-vuotiaiden potilaiden, joiden PS on 0–1, on täytettävä jonkin seuraavista liitännäissairauksista).
  • Sydämen anamneesissa kongestiivista sydämen vajaatoimintaa (CHF), joka vaatii hoitoa tai ejektiofraktio ≤ 50 % tai krooninen stabiili angina pectoris
  • Keuhkojen diffuusiokyky hiilimonoksidille (DLCO) ≤ 65 % tai pakotetun uloshengityksen tilavuus 1 sekunnissa (FEV1) ≤ 65 %
  • CrCl ≥ 30 ml/min - < 45 ml/min

  • Keskivaikea maksan vajaatoiminta kokonaisbilirubiinin ollessa > 1,5 - ≤ 3,0 × ULN;

    • Korkeat kokonaisbilirubiiniarvot voivat vaatia epäsuoraa ja suoraa bilirubiinitestausta. Henkilöiden, joilla on tunnettu Gilbertin oireyhtymä, voidaan harkita ilmoittautumista korkeasta epäsuorasta (ja kokonais)bilirubiinista huolimatta
  • Muut liitännäissairaudet, jotka lääkäri katsoo olevan yhteensopimattomia intensiivisen kemoterapian (IC) kanssa. Näissä tapauksissa päätutkijan (PI) on tarkistettava ja hyväksyttävä komorbiditeetti ennen tutkimukseen ilmoittautumista
• Kyky niellä suun kautta otettavia lääkkeitä
• Ei meneillään olevaa antikoagulaatiota tai verihiutaleiden estohoitoa 14 päivän kuluessa IADA-hoidon aloittamisesta (eli sykli 0 päivä 1 [C0D1])
• Ei aiempia vakavia verenvuotohäiriöitä, kuten hemofilia A, hemofilia B, von Willebrandin tauti, tai spontaani verenvuoto, joka vaatii verensiirtoa tai muuta lääketieteellistä toimenpidettä
• Ei aiempaa aivohalvausta tai kallonsisäistä verenvuotoa 180 päivän kuluessa IADA:n aloittamisesta
• Ei merkittävää verenvuototapahtumaa International Society of Thrombosis and Hemostasis (ISTH) -seuran mukaan 12 viikon sisällä IADA:n aloittamisesta

• Korjaamaton kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) < 1,5 x ULN.

  • Jos INR tai aPTT > 1,5 x ULN on korjattu (ennen rekisteröintiä), disseminoituneen intravaskulaarisen koagulaation (DIC) historian on oltava poissa

• Valkosolut (WBC) < 20 x 10^9/l ennen tutkimuksen aloittamista. Sytoreduktio ennen tutkimushoitoa on sallittu

  • Hydroksiurea enintään 14 päivää ja enintään 24 tuntia ennen IADA:n aloittamista; tai
  • Leukafereesi enintään 14 päivää ennen IADA:n aloittamista

• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) ≤ 2,0 x laitoksen ULN

  • Maksan toiminnan heikkenemistä voidaan harkita, jos hoitava MD ja päätutkija arvioivat maksaentsyymihäiriöiden johtuvan leukeemisesta infiltraatiosta

• Haluaa ja osaa

  • Noudata opiskeluaikataulua ja elämäntaparajoituksia hoidon aikana;
  • Tarjoa luuytimen (BM) aspiraatti- ja ydinbiopsianäytteitä; ja
  • Hyväksy tuki- ja profylaktinen hoito hematologisten toksisuuksien, infektioiden ja välittömien seurausten varalta, mukaan lukien verensiirrot
• Negatiivinen raskaustesti 72 tunnin sisällä IADA:n aloittamisesta hedelmällisessä iässä oleville henkilöille (PCBP)
• Halukkuus noudattaa tutkimuksen vaatimuksia ehkäisyä varten seuraavasti: PCBP:tä ja siittiöitä tuottavien osallistujien, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia PCBP:n kanssa, on käytettävä tutkimuksessa hyväksyttyä ehkäisyä tutkimustuotteen aloittamisesta (ensimmäinen IADA-annos) 6 kuukauden ajan viimeisen IADA-annoksen jälkeen. . Raskaus on poissulkeva, koska tässä tutkimuksessa käytetyt aineet voivat aiheuttaa teratogeenisia tai aborttivaikutuksia

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi allerginen reaktio iadademstaatille (IADA), venetoklaxille, atsasitidiinille tai muille formulaatioiden apuaineille
• Kehon paino < 50 kg
• Tutkimushoito 5 puoliintumisajan sisällä tai, jos ei tiedetä, 28 päivän sisällä ennen IADA:n aloittamista
• AML:n hoito 14 päivän sisällä ennen IADA:n aloittamista. Proliferatiivista sairautta sairastavien potilaiden sytoredution on täytettävä sisällyttämiskriteereissä luetellut kriteerit
• Sädehoito alle 14 päivää ennen IADA:n aloittamista
• Viimeaikaiset ja merkittävät lääketieteelliset toimenpiteet, kuten suuri leikkaus 28 päivän sisällä ennen IADA:n alkua tai kantasolusiirto 100 päivän sisällä ennen IADA:n alkua. Potilaat, jotka saavat aktiivista hoitoa graft-versus-host -taudin (GVHD) hoitoon, eivät sisälly tähän
• Toinen aktiivinen pahanlaatuinen kasvain 5 vuoden sisällä ennen IADA:n aloittamista tai tutkijan harkinnan mukaan
• LSD1/KDM1A- tai BCL2-tautiin kohdistuvat tai sitä estävät hoidot 12 kuukauden sisällä ennen IADA:n aloittamista
• Dokumentoitu dysfagia, lyhyen suolen oireyhtymä, gastropareesi tai muut sairaudet, jotka rajoittavat suun kautta annettavien lääkkeiden nielemistä tai imeytymistä ruoansulatuskanavasta
• Hoito monoamiinioksidaasin estäjillä (esim. tranyylisypromiinilla), jos hoitoa ei ole saatu päätökseen vähintään 3 viikkoa ennen IADA:n aloittamista
• Aktiivinen keskushermoston osallisuus AML:n kanssa
• Hallitsematon infektio. Osallistujien, joilla on hallinnassa oleva infektio, on oltava kuumeinen ja hemodynaamisesti stabiili vähintään 72 tuntia ennen IADA:n aloittamista, ja heidän on kyettävä käyttämään vaihtoehtoista hoitoa, jos nykyinen hoito on vuorovaikutuksessa tutkimusohjelman kanssa
• Aktiivinen maksasairaus tai dokumentoitu positiivinen hepatiitti B- tai C-virus (vastaavasti HBV/HCV), paitsi tapauksissa, joissa HBV/HCV-viruskuormitusta ei voida havaita vähintään 3 kuukauden ajan ennen IADA-hoidon aloittamista. (Hepatiitti B- tai C-testiä ei vaadita kelpoisuusarviointiin.)
• Henkilöt, jotka ovat serologisesti positiivisia ihmisen immuunikatovirukselle (HIV) ja jotka ovat aktiivisesti hoidettuja erittäin aktiivisella antiretroviraalisella hoidolla (HAART) (tai muulla hoidolla, joka voi häiritä tutkimusaineiden metaboliaa). Muussa tapauksessa rekisteröintiä voidaan harkita HIV-tapauksissa, jotka saadaan hallintaan toisella hoitotyypillä tai jos potilaan HIV-hoidossa on hyväksyttävää muutosta.
• Käytä P-gp-estäjää 23 päivän sisällä ennen venetoklax-hoitoa
• Voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A4:n indusoijien tai estäjien käyttö 2 päivän tai 3 puoliintumisajan kuluessa sen mukaan kumpi on pidempi ennen venetoklax-hoidon aloittamista
• Haluttomuus lopettaa imetys. Koska imeväisillä on mahdollinen haittatapahtumien riski, jos äitiä hoidetaan kemoterapia-aineilla, imetystä tulee myös välttää koko tutkimuksen ajan ja vähintään 60 päivää viimeisen IADA-annoksen jälkeen.
• Hallitsematon verenpainetauti (eli systolinen verenpaine > 180 mm Hg, diastolinen verenpaine > 95 mm Hg). Verenpainelääkkeiden käyttö verenpaineen hallintaan ennen C1D1:tä sallitaan
• Potilaat, joilla on huonosti hallinnassa oleva diabetes. Huonosti hallinnassa oleva diabetes mellitus määritellään glykosyloituneeksi hemoglobiiniksi (HbA1c) ≥ 8 %; potilaat, joilla on ollut ohimenevä glukoosi-intoleranssi kortikosteroidien antamisen vuoksi, voidaan ottaa mukaan tähän tutkimukseen, jos kaikki muut sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit täyttyvät
• Potilaat, joiden keskimääräinen kolminkertainen korjattu QT-aika (Friderician korjauskaava [QTcF]) > 450 ms keskuslukemaan perustuvassa seulonnassa
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen hallitsematon infektio, epävakaa sydämen tai keuhkojen toiminta tai akuutti vajaatoiminta (esim. oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö) tai psykiatrinen sairaus tai sosiaalinen tilanne, joka voi rajoittaa noudattamista tutkimusvaatimukset tutkijan harkinnan mukaan