Iadademstat in combinatie met azacitidine en Venetoclax bij de behandeling van nieuw gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie

Inclusiecriteria:

• Patiënten die minstens 18 jaar oud zijn, komen in aanmerking voor opname zonder vooroordelen over genderidentiteit, ras of etniciteit
• Vermogen om het onderzoekskarakter van het onderzoek te begrijpen en schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven

• Patiënten met niet eerder behandelde, morfologisch gedocumenteerde AML op basis van de definities van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) uit 2008, die niet in aanmerking komen voor inductie van intensieve chemotherapie volgens de standaardzorg (SOC) en die ook aan de volgende criteria voldoen:

  • Gedocumenteerde AML met middelmatig of ongunstig risico op basis van de criteria van het European Leukemia Network (ELN) 2022
  • Opmerking: Gevallen van AML/myelodysplastisch syndroom (MDS) die overlappen met 10-19% beenmerg- (BM) of perifere bloed- (PB) blasten zullen in aanmerking worden genomen.
  • Opmerking: Gevallen van acute promyelocytische leukemie (PML) en AML met BCR::ABL1-fusies worden uitgesloten
• Prestaties van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (patiënten ≥ 75 jaar oud, op het moment van toestemming)

• Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (patiënten ≥ 75 jaar oud, op het moment van toestemming)

  • Hoge totale bilirubinewaarden kunnen indirecte en directe bilirubinetests vereisen. Personen met een bekend Gilbert-syndroom kunnen in aanmerking komen voor deelname, ondanks een hoog indirect (en totaal) bilirubine
• Creatinineklaring (CrCl) van ≥ 60 ml/min (geschat met behulp van de Cockcroft Gault-formule of gemeten aan de hand van 24-uurs urineverzameling) (patiënten ≥ 75 jaar oud, op het moment van toestemming)

• Patiënten van ≥ 18 tot 74 jaar (ECOG-prestatiestatus [PS] ≤ 3 is geaccepteerd) moeten bij toestemming voldoen aan ≥ 1 van de volgende criteria die een comorbiditeit definiëren:

  • ECOG PS van 2 of 3 (Opmerking: Patiënten ≥ 18 tot 74 jaar oud met een PS van 0-1 moeten voldoen aan de criteria van een van de volgende comorbiditeiten.)
  • Cardiale voorgeschiedenis van congestief hartfalen (CHF) waarvoor behandeling nodig is of ejectiefractie ≤ 50% of chronische stabiele angina
  • Verspreidingscapaciteit van de long voor koolmonoxide (DLCO) ≤ 65% of geforceerd uitademingsvolume in 1 seconde (FEV1) ≤ 65%
  • CrCl ≥ 30 ml/min tot < 45 ml/min

  • Matige leverfunctiestoornis met totaal bilirubine > 1,5 tot ≤ 3,0 x ULN;

    • Hoge totale bilirubinewaarden kunnen indirecte en directe bilirubinetests vereisen. Personen met een bekend Gilbert-syndroom kunnen in aanmerking komen voor deelname, ondanks een hoog indirect (en totaal) bilirubine
  • Andere comorbiditeiten die volgens de arts onverenigbaar zijn met intensieve chemotherapie (IC). In deze gevallen moet de comorbiditeit worden beoordeeld en goedgekeurd door de hoofdonderzoeker (PI) voordat de studie wordt ingeschreven
• Mogelijkheid om orale medicijnen te slikken
• Geen doorlopende antistollings- of bloedplaatjesaggregatieremmers binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling met IADA (d.w.z. cyclus 0 dag 1 [C0D1])
• Geen voorgeschiedenis van ernstige bloedingsstoornissen zoals hemofilie A, hemofilie B, de ziekte van von Willebrand, of voorgeschiedenis van spontane bloedingen waarvoor bloedtransfusie of andere medische interventie nodig is
• Geen voorgeschiedenis van beroerte of intracraniale bloeding binnen 180 dagen na aanvang van IADA
• Geen ernstige bloedingen, zoals gedefinieerd door de International Society of Thrombosis and Hemostase (ISTH), binnen 12 weken na aanvang van de IADA

• Ongecorrigeerde International Normalised Ratio (INR) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) van < 1,5 x ULN.

  • Als INR of aPTT > 1,5 x ULN is gecorrigeerd (vóór inschrijving), moet de voorgeschiedenis van gedissemineerde intravasculaire coagulatie (DIC) ontbreken

• Witte bloedcellen (WBC) < 20 x 10^9/l vóór aanvang van het onderzoek. Cytoreductie voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling is toegestaan

  • Hydroxyurea gedurende maximaal 14 dagen en tot 24 uur vóór aanvang van IADA; of
  • Leukaferese tot 14 dagen vóór aanvang van IADA

• Aspartaataminotransferase (ASAT) (serumglutamaatoxaalazijntransaminase [SGOT]) of alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) ≤ 2,0 x institutionele ULN

  • Een lagere leverfunctie kan worden overwogen als door de behandelende arts en de hoofdonderzoeker (PI) wordt vastgesteld dat leverenzymafwijkingen het gevolg zijn van leukemische infiltratie

• Willen en kunnen

  • Houd u tijdens de behandeling aan het studieschema van activiteiten en levensstijlbeperkingen;
  • Lever beenmerg-aspiraat- en kernbiopsiemonsters; En
  • Accepteer ondersteunende en profylactische zorg voor hematologische toxiciteiten, infecties en onmiddellijke gevolgen, inclusief transfusies
• Negatieve zwangerschapstest binnen 72 uur na start van IADA voor personen in de vruchtbare leeftijd (PCBP)
• Bereidheid om te voldoen aan de onderzoeksvereisten voor anticonceptie, als volgt: PCBP- en spermaproducerende deelnemers die seksueel actief zijn met een PCBP moeten in de studie goedgekeurde anticonceptie gebruiken vanaf het begin van het onderzoeksproduct (eerste dosis IADA) tot 6 maanden na de laatste dosis IADA . Zwangerschap is uitgesloten omdat de middelen die in dit onderzoek worden gebruikt de potentie hebben voor teratogene of abortieve effecten.

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere allergische reactie op iadademstat (IADA), venetoclax, azacitidine of enige hulpstoffen in de formuleringen
• Lichaamsgewicht < 50 kg
• Onderzoekstherapie binnen 5 halfwaardetijden of, indien onbekend, binnen 28 dagen vóór aanvang van IADA
• Behandeling voor AML binnen 14 dagen vóór aanvang van IADA. Cytoreductie voor patiënten met proliferatieve ziekte moet voldoen aan de criteria vermeld in de inclusiecriteria
• Radiotherapie minder dan 14 dagen vóór aanvang van IADA
• Recente en significante medische ingrepen, zoals een grote operatie binnen 28 dagen vóór de start van IADA, of stamceltransplantatie binnen 100 dagen vóór de start van IADA. Patiënten met een actieve behandeling voor graft-versus-hostziekte (GVHD) zijn uitgesloten
• Een andere actieve maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan de start van IADA, of naar goeddunken van de onderzoeker
• Behandelingen gericht op of remming van LSD1/KDM1A of BCL 2 binnen 12 maanden voorafgaand aan de start van IADA
• Gedocumenteerde dysfagie, kortedarmsyndroom, gastroparese of andere aandoeningen die de inname of gastro-intestinale absorptie van oraal toegediende geneesmiddelen beperken
• Behandeling met monoamineoxidaseremmers (bijv. tranylcypromine), als de behandeling niet ten minste 3 weken vóór aanvang van de IADA is afgerond
• Actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel bij AML
• Ongecontroleerde infectie. Deelnemers met een gecontroleerde infectie moeten ten minste 72 uur vóór aanvang van de IADA koortsvrij en hemodynamisch stabiel zijn en moeten vatbaar zijn voor een alternatieve behandeling als de huidige behandeling een wisselwerking heeft met het onderzoeksregime
• Actieve leveraandoening of gedocumenteerde positieve status van het hepatitis B- of C-virus (respectievelijk HBV/HCV), behalve in gevallen van een niet-detecteerbare HBV/HCV-virale lading gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de start van IADA. (Hepatitis B- of C-testen zijn niet vereist om te beoordelen of u in aanmerking komt.)
• Individuen die serologisch positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) en onder actieve behandeling staan ​​met zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART) (of een andere therapie die het metabolisme van studiemiddelen kan verstoren). Anders kan inschrijving worden overwogen in gevallen van HIV die onder controle kunnen worden gebracht met een ander behandelingstype of in gevallen waarin er sprake is van een aanvaardbare wijziging van de HIV-behandeling van de patiënt.
• Gebruik een P-gp-remmer binnen 23 dagen vóór de behandeling met venetoclax
• Gebruik van sterke of matige CYP3A4-inductoren of -remmers binnen 2 dagen of 3 halfwaardetijden, afhankelijk van wat het langst is, vóór aanvang van de behandeling met venetoclax
• Onwil om te stoppen met borstvoeding. Omdat er een potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen als gevolg van de behandeling van de moeder met de chemotherapie, moet borstvoeding ook worden vermeden gedurende het gehele onderzoek en tot ten minste 60 dagen na de laatste dosis IADA.
• Ongecontroleerde hypertensie (d.w.z. systolische bloeddruk > 180 mm Hg, diastolische bloeddruk > 95 mm Hg). Gebruik van antihypertensiva om hypertensie onder controle te houden voordat C1D1 is toegestaan
• Patiënten met slecht gecontroleerde diabetes. Slecht gecontroleerde diabetes mellitus gedefinieerd als geglycosyleerde hemoglobine (HbA1c) ≥ 8%; Patiënten met een voorgeschiedenis van voorbijgaande glucose-intolerantie als gevolg van toediening van corticosteroïden kunnen aan dit onderzoek deelnemen als aan alle andere inclusie-/uitsluitingscriteria wordt voldaan
• Patiënten met een gemiddelde van het in drievoud gecorrigeerde QT-interval (Fridericia's correctieformule [QTcF]) > 450 ms bij screening op basis van centrale aflezing
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve ongecontroleerde infectie, onstabiele hart- of longfunctie of acute insufficiëntie (bijvoorbeeld symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen), of een psychiatrische ziekte of sociale situatie die de naleving van de studievereisten, ter beoordeling van de onderzoeker