新たに診断された急性骨髄性白血病の治療におけるアザシチジンおよびベネトクラクスとの併用イアダデムスタット

包含基準:

• 少なくとも 18 歳以上の患者は、性同一性、人種、民族性に対する偏見なしに対象として考慮されます。
• 研究の研究的性質を理解し、書面によるインフォームドコンセントを提供する能力

• 世界保健機関（WHO）の2008年の定義に基づいて、これまでに治療を受けておらず、形態学的に記録されているAML患者で、標準治療（SOC）による集中化学療法導入の資格がなく、以下の基準も満たす患者：

  • 欧州白血病ネットワーク (ELN) 2022 基準に基づいて文書化された中リスクまたは逆リスクの AML
  • 注: AML/骨髄異形成症候群 (MDS) と 10 ～ 19% の骨髄 (BM) または末梢血 (PB) 芽球が重複するケースが考慮されます。
  • 注: BCR::ABL1 融合を伴う急性前骨髄球性白血病 (PML) および AML の症例は除外されます。
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ≤ 2 (同意時の患者の年齢 75 歳以上)

• 総ビリルビン ≤ 1.5 x 正常値の上限 (ULN) (同意時の年齢 75 歳以上の患者)

  • 総ビリルビン値が高い場合は、間接的および直接的なビリルビン検査が必要になる場合があります。 ギルバート症候群であることがわかっている人は、間接（および総）ビリルビンが高いにもかかわらず、登録が考慮される場合があります。
• クレアチニンクリアランス (CrCl) ≧ 60 mL/min (Cockcroft Gault 式を使用して推定、または 24 時間の採尿によって測定) (同意時点で 75 歳以上の患者)

• 同意時の年齢が 18 歳以上から 74 歳以上（ECOG パフォーマンス ステータス [PS] ≤ 3 が許容される）の患者は、併存疾患を定義する以下の基準のうち 1 つ以上を満たさなければなりません。

  • ECOG PS 2 または 3 (注: PS 0 ～ 1 の 18 ～ 74 歳以上の患者は、以下の併存疾患のいずれかの基準を満たさなければなりません。)
  • 治療を必要とするうっ血性心不全（CHF）の心臓病歴または駆出率≤50%、または慢性安定狭心症
  • 一酸化炭素に対する肺の拡散能力 (DLCO) ≤ 65% または 1 秒間の努力呼気量 (FEV1) ≤ 65%
  • CrCl ≧ 30 mL/min ～ < 45 ml/min

  • 総ビリルビンが 1.5 以上から ULN × 3.0 未満の中等度の肝障害。

    • 総ビリルビン値が高い場合は、間接的および直接的なビリルビン検査が必要になる場合があります。 ギルバート症候群であることがわかっている人は、間接（および総）ビリルビンが高いにもかかわらず、登録が考慮される場合があります。
  • 医師が集中化学療法（IC）に適合しないと判断したその他の併存疾患。 このような場合、研究に登録する前に、併存疾患が主任研究者 (PI) によって検討され、承認される必要があります。
• 経口薬を飲み込む能力
• IADAによる治療開始から14日以内に抗凝固療法または抗血小板療法が継続していないこと（つまり、サイクル0、1日目[C0D1]）
• 血友病A、血友病B、フォン・ヴィレブランド病などの重度の出血疾患の病歴がないこと、または輸血やその他の医療介入を必要とする自然出血の病歴がないこと
• IADAの開始から180日以内に脳卒中または頭蓋内出血の病歴がないこと
• IADA 開始後 12 週間以内に、国際血栓止血学会 (ISTH) の定義に基づく重大な出血事象がないこと

• 未補正の国際正規化比 (INR) または活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) が 1.5 x ULN 未満。

  • INR または aPTT > 1.5 x ULN が矯正されている場合 (登録前)、播種性血管内凝固症候群 (DIC) の病歴が存在していない必要があります。

• 研究開始前に白血球 (WBC) < 20 x 10^9/L。 研究治療前の細胞減少は以下の場合に許可されます。

  • ヒドロキシ尿素を最長 14 日間、IADA 開始の 24 時間前まで投与。または
  • IADA開始前の最大14日間の白血球除去療法

• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ[SGOT]）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ[SGPT]） ≤ 2.0 x 施設内ULN

  • 肝酵素異常が白血病浸潤によるものであると治療医師および主任研究者（PI）によって判断された場合、肝機能の低下が考慮される場合があります。

• 意欲と能力がある

  • 治療中は研究スケジュールとライフスタイル制限を遵守してください。
  • 骨髄 (BM) 吸引液とコア生検サンプルを提供します。そして
  • 血液毒性、感染症、および輸血を含む即時の後遺症に対する支持的および予防的ケアを受け入れる
• 妊娠の可能性のある人に対するIADAの開始から72時間以内の妊娠検査が陰性（PCBP）
• 以下のような避妊に関する研究要件に従う意思があること：PCBPおよびPCBPにより性的に活動的な精子生成参加者は、治験薬の投与開始（IADAの初回投与）からIADAの最後の投与後6か月まで、研究で承認された避妊法を使用しなければなりません。 。 この研究で使用される薬剤には催奇形性または流産促進効果の可能性があるため、妊娠は除外されます。

除外基準:

• イアダデムスタット（IADA）、ベネトクラクス、アザシチジン、または製剤中の賦形剤に対する以前のアレルギー反応
• 体重 < 50 kg
• 5半減期以内、または不明の場合はIADA開始前28日以内の治験治療
• IADA開始前14日以内のAMLの治療。 増殖性疾患患者に対する細胞減少は、包含基準に記載されている基準を満たさなければなりません
• IADAの開始前14日以内に放射線療法を行っている
• IADA 開始前 28 日以内の大手術、IADA 開始前 100 日以内の幹細胞移植など、最近の重要な医療介入。 移植片対宿主病（GVHD）に対する積極的な治療を受けている患者は除外される
• -IADA開始前5年以内、または治験責任医師の裁量による別の活動性悪性腫瘍
• IADA開始前12か月以内にLSD1/KDM1AまたはBCL2を標的または阻害する治療
• 嚥下障害、短腸症候群、胃不全麻痺、または経口投与された薬物の摂取または胃腸吸収を制限するその他の症状の記録
• モノアミンオキシダーゼ阻害剤（トラニルシプロミンなど）による治療（IADA開始の少なくとも3週間前に治療が完了していない場合）
• 中枢神経系のAMLへの積極的な関与
• 制御不能な感染症。 感染が制御されている参加者は、IADA 開始前の少なくとも 72 時間は解熱し、血行動態が安定している必要があり、現在の治療が治験計画と相互作用する場合は代替治療に応じることができる必要があります。
• -活動性肝障害、またはB型肝炎ウイルスまたはC型肝炎ウイルス（それぞれHBV/HCV）陽性が記録されている。ただし、IADA開始前の少なくとも3か月間HBV/HCVウイルス量が検出されなかった場合を除く。 (適格性の評価には B 型肝炎または C 型肝炎の検査は必要ありません。)
• 血清学的検査でヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性であり、高活性抗レトロウイルス療法（HAART）（または治験薬の代謝を妨げる可能性のある別の療法）による積極的な治療を受けている個人。 それ以外の場合は、別の治療法で管理されている HIV の場合、または患者の HIV 治療に許容可能な修正が存在する場合に登録が検討される可能性があります。
• ベネトクラクスによる治療前の23日以内にP-gp阻害剤を使用する
• ベネトクラクスによる治療開始前に、2日または3半減期のいずれか長い方以内に、強力または中程度のCYP3A4誘導剤または阻害剤を使用している。
• 母乳育児をやめたくない。 化学療法剤による母親の治療に続発して授乳中の乳児に有害事象が発生する潜在的なリスクがあるため、研究期間中および最後の IADA 投与後少なくとも 60 日が経過するまでは授乳も避けるべきです。
• コントロールされていない高血圧（つまり、収縮期血圧 > 180 mm Hg、拡張期血圧 > 95 mm Hg）。 C1D1が許可される前に高血圧をコントロールするための降圧剤の使用
• コントロールが不十分な糖尿病患者。 管理が不十分な糖尿病は、グリコシル化ヘモグロビン (HbA1c) ≥ 8% と定義されます。コルチコステロイド投与による一過性耐糖能異常の病歴を持つ患者は、他のすべての包含/除外基準が満たされる場合、この研究に登録することができます。
• 中央値に基づくスクリーニング時に、3回の補正QT間隔（フリデリシアの補正式[QTcF]）の平均が450ミリ秒を超える患者
• 継続的または進行中の制御されていない感染症、不安定な心機能または肺機能または急性機能不全（例、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈）、または遵守を制限する可能性のある精神疾患または社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患研究要件、研究者の裁量による