Iadademstat i kombination med azacitidin og venetoclax til behandling af nydiagnosticeret akut myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

• Patienter på mindst 18 år vil blive overvejet for inklusion uden forudindtagethed mod kønsidentitet, race eller etnicitet
• Evne til at forstå undersøgelsens karakter af undersøgelsen og give skriftligt informeret samtykke

• Patienter med tidligere ubehandlet, morfologisk dokumenteret AML baseret på Verdenssundhedsorganisationens (WHO) 2008-definitioner, som ikke er berettigede til standardbehandling (SOC) intensiv kemoterapiinduktion og opfylder også følgende kriterier:

  • Dokumenteret AML med mellem- eller negativ risiko baseret på European Leukemia Network (ELN) 2022-kriterier
  • Bemærk: Tilfælde af AML/myelodysplastisk syndrom (MDS) overlapning med 10-19 % knoglemarv (BM) eller perifert blod (PB) blaster vil blive overvejet
  • Bemærk: Tilfælde af akut promyelocytisk leukæmi (PML) og AML med BCR::ABL1-fusioner vil blive udelukket
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstation ≤ 2 (patienter i alderen ≥ 75 år, på tidspunktet for samtykke)

• Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (patienter i alderen ≥ 75 år, på tidspunktet for samtykke)

  • Høje totale bilirubinværdier kan kræve indirekte og direkte bilirubintest. Personer med kendt Gilberts syndrom kan overvejes til optagelse på trods af høj indirekte (og total) bilirubin
• Kreatininclearance (CrCl) på ≥ 60 ml/min (estimeret ved hjælp af Cockcroft Gault-formlen eller målt ved 24 timers urinopsamling) (patienter i alderen ≥ 75 år, på tidspunktet for samtykke)

• Patienter i alderen ≥ 18 til 74 år (ECOG præstationsstatus [PS] ≤ 3 accepteres) ved samtykke skal opfylde ≥ 1 af følgende kriterier, der definerer en comorbiditet:

  • ECOG PS på 2 eller 3 (Bemærk: Patienter ≥ 18 til 74 år med PS på 0-1 skal opfylde kriterierne for en af ​​følgende komorbiditeter.)
  • Hjertehistorie med kongestiv hjertesvigt (CHF), der kræver behandling eller ejektionsfraktion ≤ 50 % eller kronisk stabil angina
  • Lungens diffusionskapacitet for kulilte (DLCO) ≤ 65 % eller forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) ≤ 65 %
  • CrCl ≥ 30 ml/min til < 45 ml/min

  • Moderat nedsat leverfunktion med total bilirubin > 1,5 til ≤ 3,0 × ULN;

    • Høje totale bilirubinværdier kan kræve indirekte og direkte bilirubintest. Personer med kendt Gilberts syndrom kan overvejes til optagelse på trods af høj indirekte (og total) bilirubin
  • Andre komorbiditeter, som lægen vurderer er uforenelige med intensiv kemoterapi (IC). I disse tilfælde skal komorbiditeten gennemgås og godkendes af den primære investigator (PI) før studietilmelding
• Evne til at sluge oral medicin
• Ingen igangværende antikoagulerings- eller trombocythæmmende behandling inden for 14 dage efter start af behandling med IADA (dvs. cyklus 0 dag 1 [C0D1])
• Ingen historie med alvorlig blødningssygdom såsom hæmofili A, hæmofili B, von Willebrands sygdom eller historie med spontan blødning, der kræver blodtransfusion eller anden medicinsk intervention
• Ingen historie med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 180 dage efter start af IADA
• Ingen større blødningshændelse, som defineret af International Society of Thrombosis and Hemostasis (ISTH), inden for 12 uger efter start af IADA

• Ukorrigeret international normaliseret ratio (INR) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) på < 1,5 x ULN.

  • Hvis INR eller aPTT > 1,5 x ULN er blevet korrigeret (før tilmelding), skal anamnese med dissemineret intravaskulær koagulation (DIC) være fraværende

• Hvide blodlegemer (WBC) < 20 x 10^9/L før studiestart. Cytoreduktion forud for studiebehandling er tilladt med

  • Hydroxyurea i op til 14 dage og indtil 24 timer før start af IADA; eller
  • Leukaferese i op til 14 dage før start af IADA

• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) eller alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) ≤ 2,0 x institutionel ULN

  • Lavere leverfunktion kan overvejes, hvis leverenzymabnormaliteter af den behandlende læge og hovedforsker (PI) fastslås at skyldes leukæmi-infiltration

• Ville og kunne

  • Overhold studieplanen for aktiviteter og livsstilsbegrænsninger under behandling;
  • Giv knoglemarv (BM) aspirat- og kernebiopsiprøver; og
  • Accepter understøttende og profylaktisk behandling for hæmatologisk toksicitet, infektion og umiddelbare følgesygdomme, herunder transfusioner
• Negativ graviditetstest inden for 72 timer efter start af IADA for personer i den fødedygtige alder (PCBP)
• Villighed til at overholde undersøgelseskrav til prævention som følger: PCBP og sædproducerende deltagere, der er seksuelt aktive med et PCBP, skal bruge forsøgsgodkendt prævention fra start af forsøgsprodukt (første dosis af IADA) indtil 6 måneder efter den sidste dosis af IADA . Graviditet er udelukkende, fordi midlerne brugt i denne undersøgelse har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere allergisk reaktion på iadademstat (IADA), venetoclax, azacitidin eller andre hjælpestoffer i formuleringerne
• Kropsvægt < 50 kg
• Udredningsterapi inden for 5 halveringstider eller, hvis ukendt, inden for 28 dage før start af IADA
• Behandling for AML inden for 14 dage før start af IADA. Cytoreduktion for patienter med proliferativ sygdom skal opfylde kriterierne i inklusionskriterierne
• Strålebehandling mindre end 14 dage før start af IADA
• Nylige og betydelige medicinske indgreb, såsom større operation inden for 28 dage før starten af ​​IADA, eller stamcelletransplantation inden for 100 dage før starten af ​​IADA. Patienter med aktiv behandling for graft-versus-host disease (GVHD) er udelukket
• En anden aktiv malignitet inden for 5 år før starten af ​​IADA, eller efter investigatorens skøn
• Behandlinger rettet mod eller hæmmer LSD1/KDM1A eller BCL 2 inden for 12 måneder før starten af ​​IADA
• Dokumenteret dysfagi, kort tarmsyndrom, gastroparese eller andre tilstande, der begrænser indtagelse eller gastrointestinal absorption af lægemidler administreret oralt
• Behandling med monoaminoxidasehæmmere (f.eks. tranylcypromin), hvis behandlingen ikke er afsluttet mindst 3 uger før starten af ​​IADA
• Aktiv involvering af centralnervesystemet med AML
• Ukontrolleret infektion. Deltagere med kontrolleret infektion skal være afebrile og hæmodynamisk stabile i mindst 72 timer før start af IADA og skal være modtagelige for alternativ behandling, hvis den nuværende behandling vil interagere med undersøgelsesregimen
• Aktiv leversygdom eller dokumenteret positiv hepatitis B- eller C-virusstatus (henholdsvis HBV/HCV), undtagen i tilfælde af upåviselig HBV/HCV-virusbelastning i mindst 3 måneder før starten af ​​IADA. (Hepatitis B- eller C-test er ikke påkrævet for berettigelsesvurdering.)
• Individers serologi positive for humant immundefektvirus (HIV) og under aktiv behandling med højaktiv antiretroviral terapi (HAART) (eller anden terapi, der kan interferere med metabolismen af ​​undersøgelsesmidler). Ellers kan tilmelding overvejes i tilfælde af hiv, der er kontrolleret med en anden behandlingstype, eller i tilfælde, hvor der findes en acceptabel ændring af patientens hiv-behandling
• Brug en P-gp-hæmmer inden for 23 dage før behandling med venetoclax
• Brug af stærke eller moderate CYP3A4-inducere eller -hæmmere inden for 2 dage eller 3 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før påbegyndelse af behandling med venetoclax
• Uvilje til at stoppe med at amme. Da der er en potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med kemoterapimidlerne, bør amning også undgås under hele undersøgelsen og indtil mindst 60 dage efter sidste dosis af IADA
• Ukontrolleret hypertension (dvs. systolisk blodtryk > 180 mm Hg, diastolisk blodtryk > 95 mm Hg). Brug af antihypertensiva til at kontrollere hypertension før C1D1 er tilladt
• Patienter med dårligt kontrolleret diabetes. Dårligt kontrolleret diabetes mellitus defineret som glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) ≥ 8 %; Patienter med en anamnese med forbigående glukoseintolerance på grund af kortikosteroidadministration kan inkluderes i denne undersøgelse, hvis alle andre inklusions-/eksklusionskriterier er opfyldt
• Patienter med gennemsnit af triplikat korrigeret QT-interval (Fridericias korrektionsformel [QTcF]) > 450 ms ved screening baseret på central aflæsning
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv ukontrolleret infektion, ustabil hjerte- eller lungefunktion eller akut insufficiens (f.eks. symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi) eller psykiatrisk sygdom eller social situation, der kan begrænse compliance undersøgelseskrav, efter undersøgerens skøn