Iadademstat i kombination med azacitidin och Venetoclax vid behandling av nydiagnostiserad akut myeloid leukemi

Inklusionskriterier:

• Patienter som är minst 18 år kommer att övervägas för inkludering utan fördomar mot könsidentitet, ras eller etnicitet
• Förmåga att förstå studiens undersökningskaraktär och ge skriftligt informerat samtycke

• Patienter med tidigare obehandlad, morfologiskt dokumenterad AML baserad på Världshälsoorganisationens (WHO) 2008 definitioner som inte är kvalificerade för intensiv kemoterapiinduktion av standardvård (SOC) och som även uppfyller följande kriterier:

  • Dokumenterad AML med medel- eller negativ risk baserad på European Leukemia Network (ELN) 2022-kriterier
  • Obs: Fall av AML/myelodysplastiskt syndrom (MDS) överlappar med 10-19 % benmärg (BM) eller perifert blod (PB) blaster kommer att övervägas
  • Obs: Fall av akut promyelocytisk leukemi (PML) och AML med BCR::ABL1-fusioner kommer att uteslutas
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestation ≤ 2 (patienter i åldern ≥ 75 år, vid tidpunkten för samtycke)

• Totalt bilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN) (patienter ≥ 75 år, vid tidpunkten för samtycke)

  • Höga totala bilirubinvärden kan kräva indirekta och direkta bilirubintest. Individer med känt Gilberts syndrom kan övervägas för inskrivning trots högt indirekt (och totalt) bilirubin
• Kreatininclearance (CrCl) på ≥ 60 mL/min (uppskattad med Cockcroft Gault-formeln eller mätt med 24 timmars urinsamling) (patienter ≥ 75 år, vid tidpunkten för samtycke)

• Patienter i åldern ≥ 18 till 74 år (ECOG-prestandastatus [PS] ≤ 3 accepteras) vid samtycke måste uppfylla ≥ 1 av följande kriterier som definierar en samsjuklighet:

  • ECOG PS på 2 eller 3 (Obs: Patienter ≥ 18 till 74 år med PS på 0-1 måste uppfylla kriterierna för en av följande komorbiditeter.)
  • Hjärthistoria med kronisk hjärtsvikt (CHF) som kräver behandling eller ejektionsfraktion ≤ 50 % eller kronisk stabil angina
  • Lungans diffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO) ≤ 65 % eller forcerad utandningsvolym på 1 sekund (FEV1) ≤ 65 %
  • CrCl ≥ 30 ml/min till < 45 ml/min

  • Måttligt nedsatt leverfunktion med totalt bilirubin > 1,5 till ≤ 3,0 × ULN;

    • Höga totala bilirubinvärden kan kräva indirekta och direkta bilirubintest. Individer med känt Gilberts syndrom kan övervägas för inskrivning trots högt indirekt (och totalt) bilirubin
  • Andra komorbiditeter som läkaren bedömer är oförenliga med intensiv kemoterapi (IC). I dessa fall måste samsjukligheten granskas och godkännas av huvudutredaren (PI) innan studieregistrering
• Förmåga att svälja orala mediciner
• Ingen pågående antikoagulerings- eller trombocytbehandling inom 14 dagar efter påbörjad behandling med IADA (dvs cykel 0 dag 1 [C0D1])
• Ingen historia av allvarlig blödningsstörning såsom hemofili A, hemofili B, von Willebrands sjukdom eller historia av spontan blödning som kräver blodtransfusion eller annan medicinsk intervention
• Ingen historia av stroke eller intrakraniell blödning inom 180 dagar efter start av IADA
• Ingen större blödningshändelse, enligt definitionen av International Society of Thrombosis and Hemostasis (ISTH), inom 12 veckor efter start av IADA

• Okorrigerad internationell normaliserad ratio (INR) eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) < 1,5 x ULN.

  • Om INR eller aPTT > 1,5 x ULN har korrigerats (före inskrivning), måste anamnes på disseminerad intravaskulär koagulation (DIC) saknas

• Vita blodkroppar (WBC) < 20 x 10^9/L före studiestart. Cytoreduktion före studiebehandling är tillåten med

  • Hydroxyurea i upp till 14 dagar och fram till 24 timmar före start av IADA; eller
  • Leukaferes i upp till 14 dagar före start av IADA

• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxaloättiksyratransaminas [SGOT]) eller alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) ≤ 2,0 x institutionell ULN

  • Lägre leverfunktion kan övervägas om leverenzymavvikelser fastställs av den behandlande läkaren och huvudforskaren (PI) att bero på leukemiinfiltration

• Vill och kan

  • Följ studieschemat för aktiviteter och livsstilsbegränsningar under behandling;
  • Tillhandahåll benmärgsaspirat (BM) och kärnbiopsiprover; och
  • Acceptera stödjande och profylaktisk vård för hematologiska toxiciteter, infektioner och omedelbara följdsjukdomar, inklusive transfusioner
• Negativt graviditetstest inom 72 timmar efter start av IADA för personer i fertil ålder (PCBP)
• Vilja att följa studiens krav för preventivmedel, enligt följande: PCBP och spermieproducerande deltagare som är sexuellt aktiva med PCBP måste använda studiegodkända preventivmedel från start av prövningsprodukten (första dosen av IADA) till 6 månader efter den sista dosen av IADA . Graviditet är uteslutande eftersom medlen som används i denna studie har potential för teratogena eller abortframkallande effekter

Exklusions kriterier:

• Tidigare allergisk reaktion på iadademstat (IADA), venetoclax, azacitidin eller andra hjälpämnen i formuleringarna
• Kroppsvikt < 50 kg
• Utredningsterapi inom 5 halveringstider eller, om okänd, inom 28 dagar före start av IADA
• Behandling för AML inom 14 dagar före start av IADA. Cytoreduktion för patienter med proliferativ sjukdom måste uppfylla kriterierna som anges i inklusionskriterierna
• Strålbehandling mindre än 14 dagar före start av IADA
• Nya och betydande medicinska ingrepp, såsom större operationer inom 28 dagar före starten av IADA, eller stamcellstransplantation inom 100 dagar före starten av IADA. Patienter med aktiv behandling för graft-versus-host disease (GVHD) exkluderas
• En annan aktiv malignitet inom 5 år före starten av IADA, eller efter utredarens gottfinnande
• Behandlingar som är inriktade på eller hämmar LSD1/KDM1A eller BCL 2 inom 12 månader före starten av IADA
• Dokumenterad dysfagi, korttarmssyndrom, gastropares eller andra tillstånd som begränsar intag eller gastrointestinal absorption av läkemedel som administreras oralt
• Behandling med monoaminoxidashämmare (t.ex. tranylcypromin), om behandlingen inte är avslutad minst 3 veckor före start av IADA
• Aktivt engagemang i centrala nervsystemet med AML
• Okontrollerad infektion. Deltagare med kontrollerad infektion måste vara afebrila och hemodynamiskt stabila i minst 72 timmar före start av IADA och måste vara mottagliga för alternativ behandling om den aktuella behandlingen kommer att interagera med undersökningsregimen
• Aktiv leverstörning eller dokumenterad positiv hepatit B- eller C-virusstatus (respektive HBV/HCV), utom i fall av odetekterbar HBV/HCV-viral belastning i minst 3 månader före start av IADA. (Hepatit B- eller C-test krävs inte för bedömning av behörighet.)
• Individers serologi positiv för humant immunbristvirus (HIV) och under aktiv behandling med högaktiv antiretroviral terapi (HAART) (eller annan terapi som kan störa metabolismen av studiemedel). I annat fall kan inskrivning övervägas i fall av hiv som kontrolleras med en annan behandlingstyp eller i fall att det finns en godtagbar modifiering av patientens hiv-behandling
• Använd en P-gp-hämmare inom 23 dagar före behandling med venetoclax
• Användning av starka eller måttliga CYP3A4-inducerare eller hämmare inom 2 dagar eller 3 halveringstider, beroende på vilken som är längre, innan behandling med venetoclax påbörjas
• Ovilja att sluta amma. Eftersom det finns en potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med kemoterapimedlen, bör amning också undvikas under hela studien och fram till minst 60 dagar efter sista dosen av IADA
• Okontrollerad hypertoni (d.v.s. systoliskt blodtryck > 180 mm Hg, diastoliskt blodtryck > 95 mm Hg). Användning av antihypertensiva medel för att kontrollera hypertoni före C1D1 är tillåten
• Patienter med dåligt kontrollerad diabetes. Dåligt kontrollerad diabetes mellitus definierad som glykosylerat hemoglobin (HbA1c) ≥ 8 %; patienter med en historia av övergående glukosintolerans på grund av administrering av kortikosteroider kan inkluderas i denna studie om alla andra inklusions-/exklusionskriterier är uppfyllda
• Patienter med medelvärde av triplikat korrigerat QT-intervall (Fridericias korrigeringsformel [QTcF]) > 450 ms vid screening baserat på central avläsning
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsat till pågående eller aktiv okontrollerad infektion, instabil hjärt- eller lungfunktion eller akut insufficiens (t.ex. symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi) eller psykiatrisk sjukdom eller social situation som kan begränsa följsamheten studiekrav, efter utredarens bedömning