Iadademstat em combinação com azacitidina e Venetoclax no tratamento de leucemia mieloide aguda recentemente diagnosticada

Critério de inclusão:

• Pacientes com pelo menos 18 anos de idade serão considerados para inclusão sem preconceitos contra identidade de gênero, raça ou etnia
• Capacidade de compreender a natureza investigacional do estudo e fornecer consentimento informado por escrito

• Pacientes com LMA documentada morfologicamente e não tratada anteriormente, com base nas definições da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2008, que são inelegíveis para indução de quimioterapia intensiva padrão de tratamento (SOC) e também atendem aos seguintes critérios:

  • LMA de risco intermediário ou adverso documentada com base nos critérios da European Leukemia Network (ELN) 2022
  • Nota: Serão considerados casos de LMA/síndrome mielodisplásica (SMD) com sobreposição de 10-19% de blastos de medula óssea (MO) ou de sangue periférico (PB).
  • Nota: Casos de leucemia promielocítica aguda (LMP) e LMA com fusões BCR::ABL1 serão excluídos
• Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Pacientes com idade ≥ 75 anos, no momento do consentimento)

• Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) (Pacientes com idade ≥ 75 anos, no momento do consentimento)

  • Valores elevados de bilirrubina total podem exigir testes de bilirrubina indireta e direta. Indivíduos com síndrome de Gilbert conhecida podem ser considerados para inscrição, apesar da bilirrubina indireta (e total) elevada
• Depuração de creatinina (CrCl) ≥ 60 mL/min (estimada pela fórmula de Cockcroft Gault ou medida pela coleta de urina de 24 horas) (Pacientes com idade ≥ 75 anos, no momento do consentimento)

• Pacientes com idade ≥ 18 a 74 anos (status de desempenho ECOG [PS] ≤ 3 é aceito) no momento do consentimento devem atender ≥ 1 dos seguintes critérios que definem uma comorbidade:

  • ECOG PS de 2 ou 3 (Observação: pacientes ≥ 18 a 74 anos de idade com PS de 0-1 devem atender aos critérios de uma das seguintes comorbidades.)
  • História cardíaca de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) que requer tratamento ou fração de ejeção ≤ 50% ou angina crônica estável
  • Capacidade de difusão pulmonar de monóxido de carbono (DLCO) ≤ 65% ou volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) ≤ 65%
  • CrCl ≥ 30 mL/min a < 45 ml/min

  • Insuficiência hepática moderada com bilirrubina total > 1,5 a ≤ 3,0 × LSN;

    • Valores elevados de bilirrubina total podem exigir testes de bilirrubina indireta e direta. Indivíduos com síndrome de Gilbert conhecida podem ser considerados para inscrição, apesar da bilirrubina indireta (e total) elevada
  • Outras comorbidades que o médico julgar incompatíveis com quimioterapia intensiva (CI). Nestes casos, a comorbidade deve ser revisada e aprovada pelo investigador principal (PI) antes da inscrição no estudo
• Capacidade de engolir medicamentos orais
• Nenhuma anticoagulação ou terapia antiplaquetária contínua dentro de 14 dias após o início do tratamento com IADA (ou seja, ciclo 0 dia 1 [C0D1])
• Sem história de distúrbio hemorrágico grave, como hemofilia A, hemofilia B, doença de von Willebrand, ou história de sangramento espontâneo que necessite de transfusão de sangue ou outra intervenção médica
• Sem história de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana dentro de 180 dias após o início da IADA
• Nenhum evento hemorrágico grave, conforme definido pela Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia (ISTH), dentro de 12 semanas do início da IADA

• Razão normalizada internacional (INR) não corrigida ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) de <1,5 x LSN.

  • Se INR ou aPTT > 1,5 x LSN tiver sido corrigido (antes da inscrição), então o histórico de coagulação intravascular disseminada (DIC) deve estar ausente

• Glóbulos brancos (leucócitos) <20 x 10^9/L antes do início do estudo. A citorredução antes do tratamento do estudo é permitida com

  • Hidroxiuréia por até 14 dias e até 24 horas antes do início da IADA; ou
  • Leucaferese por até 14 dias antes do início da IADA

• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico oxaloacética sérica [SGOT]) ou alanina aminotransferase (ALT) (glutamato piruvato transaminase sérica [SGPT]) ≤ 2,0 x LSN institucional

  • A redução da função hepática pode ser considerada se as anormalidades das enzimas hepáticas forem determinadas pelo médico responsável pelo tratamento e pelo investigador principal (PI) como sendo devidas à infiltração leucêmica

• Disposto e capaz de

  • Cumprir o cronograma de atividades de estudo e as restrições de estilo de vida durante o tratamento;
  • Fornecer amostras de aspirado de medula óssea (BM) e biópsia central; e
  • Aceitar cuidados de suporte e profiláticos para toxicidades hematológicas, infecções e sequelas imediatas, incluindo transfusões
• Teste de gravidez negativo dentro de 72 horas após o início da IADA para pessoas com potencial para engravidar (PCBP)
• Disponibilidade para cumprir os requisitos do estudo para contracepção, como segue: PCBP e participantes produtores de esperma que são sexualmente ativos com um PCBP devem usar contracepção aprovada pelo estudo desde o início do produto experimental (primeira dose de IADA) até 6 meses após a última dose de IADA . A gravidez é excludente porque os agentes utilizados neste estudo têm potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos

Critério de exclusão:

• Resposta alérgica prévia ao iadademstat (IADA), venetoclax, azacitidina ou qualquer excipiente nas formulações
• Peso corporal <50 kg
• Terapia experimental dentro de 5 meias-vidas ou, se desconhecido, dentro de 28 dias antes do início da IADA
• Tratamento para LMA nos 14 dias anteriores ao início da IADA. A citorredução para pacientes com doença proliferativa deve atender aos critérios listados nos critérios de inclusão
• Radioterapia menos de 14 dias antes do início da IADA
• Intervenções médicas recentes e significativas, como cirurgia de grande porte nos 28 dias anteriores ao início da IADA, ou transplante de células-tronco nos 100 dias anteriores ao início da IADA. Pacientes com tratamento ativo para doença do enxerto contra hospedeiro (GVHD) são excluídos
• Outra malignidade ativa nos 5 anos anteriores ao início da IADA, ou a critério do investigador
• Tratamentos direcionados ou inibidores de LSD1/KDM1A ou BCL 2 nos 12 meses anteriores ao início da IADA
• Disfagia documentada, síndrome do intestino curto, gastroparesia ou outras condições que limitam a ingestão ou absorção gastrointestinal de medicamentos administrados por via oral
• Tratamento com inibidores da monoamina oxidase (por exemplo, tranilcipromina), se o tratamento não for finalizado pelo menos 3 semanas antes do início da IADA
• Envolvimento ativo do sistema nervoso central com LMA
• Infecção não controlada. Os participantes com infecção controlada devem estar afebris e hemodinamicamente estáveis ​​por pelo menos 72 horas antes do início da IADA e devem ser passíveis de tratamento alternativo se o tratamento atual interagir com o regime experimental
• Distúrbio hepático ativo ou status positivo documentado para vírus da hepatite B ou C (HBV/HCV, respectivamente), exceto em casos de carga viral indetectável de HBV/HCV por pelo menos 3 meses antes do início da IADA. (O teste de hepatite B ou C não é necessário para avaliação de elegibilidade.)
• Indivíduos com sorologia positiva para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e sob tratamento ativo com terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) (ou outra terapia que possa interferir no metabolismo dos agentes do estudo). Caso contrário, a inscrição poderá ser considerada em casos de HIV controlado com outro tipo de tratamento ou em casos em que exista essa modificação aceitável no tratamento do HIV do paciente
• Use um inibidor da gp-P nos 23 dias anteriores ao tratamento com venetoclax
• Uso de indutores ou inibidores fortes ou moderados do CYP3A4 dentro de 2 dias ou 3 meias-vidas, o que for mais longo, antes do início do tratamento com venetoclax
• Relutância em parar de amamentar. Como existe um risco potencial de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com os agentes quimioterápicos, a amamentação também deve ser evitada durante todo o estudo e até pelo menos 60 dias após a última dose de IADA
• Hipertensão não controlada (isto é, pressão arterial sistólica > 180 mm Hg, pressão arterial diastólica > 95 mm Hg). O uso de agentes anti-hipertensivos para controlar a hipertensão antes de C1D1 ser permitido
• Pacientes com diabetes mal controlado. Diabetes mellitus mal controlado definido como hemoglobina glicosilada (HbA1c) ≥ 8%; pacientes com histórico de intolerância transitória à glicose devido à administração de corticosteroides podem ser incluídos neste estudo se todos os outros critérios de inclusão/exclusão forem atendidos
• Pacientes com média de intervalo QT corrigido em triplicado (fórmula de correção de Fridericia [QTcF]) > 450 ms na triagem com base na leitura central
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não se limitando a infecção não controlada contínua ou ativa, função cardíaca ou pulmonar instável ou insuficiência aguda (por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca), ou doença psiquiátrica ou situação social que possa limitar a conformidade com requisitos do estudo, a critério do investigador