Iadademstat in Kombination mit Azacitidin und Venetoclax bei der Behandlung neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Für die Aufnahme werden Patienten im Alter von mindestens 18 Jahren ohne Voreingenommenheit hinsichtlich Geschlechtsidentität, Rasse oder ethnischer Zugehörigkeit in Betracht gezogen
• Fähigkeit, den Untersuchungscharakter der Studie zu verstehen und eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben

• Patienten mit zuvor unbehandelter, morphologisch dokumentierter AML auf der Grundlage der Definitionen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) aus dem Jahr 2008, die keinen Anspruch auf eine intensive Chemotherapie-Induktion nach Standardbehandlung (Standard of Care, SOC) haben und außerdem die folgenden Kriterien erfüllen:

  • Dokumentierte AML mit mittlerem oder unerwünschtem Risiko basierend auf den Kriterien des European Leukemia Network (ELN) 2022
  • Hinweis: Fälle von AML/myelodysplastischem Syndrom (MDS), die sich mit 10–19 % Knochenmarks- (BM) oder peripherem Blut (PB) Blasten überschneiden, werden berücksichtigt
  • Hinweis: Fälle von akuter Promyelozytenleukämie (PML) und AML mit BCR::ABL1-Fusionen werden ausgeschlossen
• Leistung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren zum Zeitpunkt der Einwilligung)

• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren zum Zeitpunkt der Einwilligung)

  • Hohe Gesamtbilirubinwerte erfordern möglicherweise indirekte und direkte Bilirubintests. Personen mit bekanntem Gilbert-Syndrom können trotz hohem indirekten (und Gesamt-)Bilirubin für die Aufnahme in Betracht gezogen werden
• Kreatinin-Clearance (CrCl) von ≥ 60 ml/min (geschätzt anhand der Cockcroft-Gault-Formel oder gemessen durch 24-Stunden-Urinsammlung) (Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren zum Zeitpunkt der Einwilligung)

• Patienten im Alter von ≥ 18 bis 74 Jahren (ECOG-Leistungsstatus [PS] ≤ 3 wird akzeptiert) müssen bei Einwilligung ≥ 1 der folgenden Kriterien erfüllen, die eine Komorbidität definieren:

  • ECOG-PS von 2 oder 3 (Hinweis: Patienten im Alter von ≥ 18 bis 74 Jahren mit einem PS von 0–1 müssen die Kriterien einer der folgenden Komorbiditäten erfüllen.)
  • Kardiale Vorgeschichte einer kongestiven Herzinsuffizienz (CHF), die eine Behandlung oder eine Ejektionsfraktion ≤ 50 % oder eine chronisch stabile Angina pectoris erfordert
  • Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) ≤ 65 % oder forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) ≤ 65 %
  • CrCl ≥ 30 ml/min bis < 45 ml/min

  • Mäßige Leberfunktionsstörung mit Gesamtbilirubin > 1,5 bis ≤ 3,0 × ULN;

    • Hohe Gesamtbilirubinwerte erfordern möglicherweise indirekte und direkte Bilirubintests. Personen mit bekanntem Gilbert-Syndrom können trotz hohem indirekten (und Gesamt-)Bilirubin für die Aufnahme in Betracht gezogen werden
  • Andere Komorbiditäten, die nach Einschätzung des Arztes mit einer intensiven Chemotherapie (IC) nicht vereinbar sind. In diesen Fällen muss die Komorbidität vor der Studieneinschreibung vom Hauptprüfer (PI) überprüft und genehmigt werden
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken
• Keine laufende Antikoagulation oder Thrombozytenaggregationshemmung innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Behandlung mit IADA (d. h. Zyklus 0 Tag 1 [C0D1])
• Keine Vorgeschichte schwerer Blutungsstörungen wie Hämophilie A, Hämophilie B, von-Willebrand-Krankheit oder Vorgeschichte spontaner Blutungen, die eine Bluttransfusion oder einen anderen medizinischen Eingriff erforderten
• Keine Vorgeschichte von Schlaganfällen oder intrakraniellen Blutungen innerhalb von 180 Tagen nach Beginn der IADA
• Kein schwerwiegendes Blutungsereignis gemäß der Definition der International Society of Thrombosis and Hemostasis (ISTH) innerhalb von 12 Wochen nach Beginn der IADA

• Unkorrigiertes International Normalized Ratio (INR) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) von < 1,5 x ULN.

  • Wenn INR oder aPTT > 1,5 x ULN korrigiert wurde (vor der Einschreibung), darf in der Vorgeschichte keine disseminierte intravaskuläre Koagulation (DIC) vorliegen

• Weiße Blutkörperchen (WBC) < 20 x 10^9/L vor Studienbeginn. Eine Zytoreduktion vor der Studienbehandlung ist zulässig

  • Hydroxyharnstoff für bis zu 14 Tage und bis 24 Stunden vor Beginn der IADA; oder
  • Leukapherese für bis zu 14 Tage vor Beginn der IADA

• Aspartataminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT]) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamatpyruvat-Transaminase [SGPT]) ≤ 2,0 x institutionelle ULN

  • Eine geringere Leberfunktion kann in Betracht gezogen werden, wenn der behandelnde Arzt und der Hauptprüfer (PI) feststellen, dass Leberenzymanomalien auf eine leukämische Infiltration zurückzuführen sind

• Wollen und können

  • Halten Sie sich während der Behandlung an den Zeitplan für Aktivitäten und die Einschränkungen Ihres Lebensstils.
  • Bereitstellung von Knochenmarkaspirations- und Kernbiopsieproben; Und
  • Akzeptieren Sie unterstützende und prophylaktische Behandlung bei hämatologischen Toxizitäten, Infektionen und unmittelbaren Folgen, einschließlich Transfusionen
• Negativer Schwangerschaftstest innerhalb von 72 Stunden nach Beginn der IADA für Personen im gebärfähigen Alter (PCBP)
• Bereitschaft zur Einhaltung der Studienanforderungen zur Empfängnisverhütung wie folgt: PCBP- und Spermien produzierende Teilnehmer, die mit einem PCBP sexuell aktiv sind, müssen vom Beginn des Prüfpräparats (erste IADA-Dosis) bis 6 Monate nach der letzten IADA-Dosis eine in der Studie zugelassene Verhütungsmethode anwenden . Eine Schwangerschaft ist ausgeschlossen, da die in dieser Studie verwendeten Wirkstoffe das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen haben

Ausschlusskriterien:

• Vorherige allergische Reaktion auf Iadademstat (IADA), Venetoclax, Azacitidin oder einen der sonstigen Bestandteile der Formulierungen
• Körpergewicht < 50 kg
• Prüftherapie innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder, falls nicht bekannt, innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der IADA
• Behandlung von AML innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der IADA. Die Zytoreduktion bei Patienten mit proliferativer Erkrankung muss die in den Einschlusskriterien aufgeführten Kriterien erfüllen
• Strahlentherapie weniger als 14 Tage vor Beginn der IADA
• Jüngste und bedeutende medizinische Eingriffe, wie etwa eine größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der IADA oder eine Stammzelltransplantation innerhalb von 100 Tagen vor Beginn der IADA. Patienten mit aktiver Behandlung der Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) sind ausgeschlossen
• Eine weitere aktive bösartige Erkrankung innerhalb von 5 Jahren vor Beginn der IADA oder nach Ermessen des Prüfarztes
• Behandlungen, die auf LSD1/KDM1A oder BCL 2 abzielen oder diese hemmen, innerhalb von 12 Monaten vor Beginn der IADA
• Dokumentierte Dysphagie, Kurzdarmsyndrom, Gastroparese oder andere Erkrankungen, die die Einnahme oder gastrointestinale Absorption oral verabreichter Arzneimittel einschränken
• Behandlung mit Monoaminoxidase-Hemmern (z. B. Tranylcypromin), wenn die Behandlung nicht mindestens 3 Wochen vor Beginn der IADA abgeschlossen ist
• Aktive Beteiligung des Zentralnervensystems bei AML
• Unkontrollierte Infektion. Teilnehmer mit kontrollierter Infektion müssen mindestens 72 Stunden vor Beginn der IADA fieberfrei und hämodynamisch stabil sein und für eine alternative Behandlung zugänglich sein, wenn die aktuelle Behandlung mit dem Prüfschema interagiert
• Aktive Lebererkrankung oder dokumentierter positiver Hepatitis-B- oder C-Virusstatus (HBV/HCV), außer in Fällen nicht nachweisbarer HBV/HCV-Viruslast für mindestens 3 Monate vor Beginn der IADA. (Für die Beurteilung der Eignung ist kein Hepatitis-B- oder C-Test erforderlich.)
• Personen, die serologisch positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) getestet wurden und sich einer aktiven Behandlung mit einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) (oder einer anderen Therapie, die den Metabolismus der Studienwirkstoffe beeinträchtigen kann) befinden. Andernfalls kann die Einschreibung in Fällen von HIV in Betracht gezogen werden, die mit einer anderen Behandlungsart kontrolliert werden können, oder in Fällen, in denen eine akzeptable Modifikation der HIV-Behandlung des Patienten vorliegt
• Verwenden Sie innerhalb von 23 Tagen vor der Behandlung mit Venetoclax einen P-gp-Hemmer
• Verwendung starker oder mäßiger CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren innerhalb von 2 Tagen oder 3 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Beginn der Behandlung mit Venetoclax
• Unwilligkeit, mit dem Stillen aufzuhören. Da nach der Behandlung der Mutter mit den Chemotherapeutika ein potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen während der gesamten Studie und bis mindestens 60 Tage nach der letzten IADA-Dosis vermieden werden
• Unkontrollierte Hypertonie (d. h. systolischer Blutdruck > 180 mm Hg, diastolischer Blutdruck > 95 mm Hg). Der Einsatz von blutdrucksenkenden Mitteln zur Kontrolle des Bluthochdrucks vor C1D1 ist zulässig
• Patienten mit schlecht eingestelltem Diabetes. Schlecht eingestellter Diabetes mellitus, definiert als glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) ≥ 8 %; Patienten mit einer vorübergehenden Glukoseintoleranz aufgrund der Verabreichung von Kortikosteroiden in der Vorgeschichte können in diese Studie aufgenommen werden, wenn alle anderen Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllt sind
• Patienten mit einem Mittelwert des dreifach korrigierten QT-Intervalls (Korrekturformel von Fridericia [QTcF]) > 450 ms beim Screening basierend auf dem zentralen Messwert
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive unkontrollierte Infektionen, instabile Herz- oder Lungenfunktion oder akute Insuffizienz (z. B. symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen) oder psychiatrische Erkrankungen oder soziale Situationen, die die Compliance einschränken könnten Studienanforderungen, nach Ermessen des Prüfers