Iadademstat v kombinaci s azacitidinem a venetoclaxem v léčbě nově diagnostikované akutní myeloidní leukémie

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti ve věku alespoň 18 let budou zvažováni pro zařazení bez předsudků vůči genderové identitě, rase nebo etnické příslušnosti
• Schopnost porozumět výzkumné povaze studie a poskytnout písemný informovaný souhlas

• Pacienti s dříve neléčenou, morfologicky dokumentovanou AML na základě definic Světové zdravotnické organizace (WHO) z roku 2008, kteří nejsou způsobilí pro indukci intenzivní chemoterapie standardní péče (SOC) a také splňují následující kritéria:

  • Zdokumentovaná AML se středním nebo nepříznivým rizikem na základě kritérií Evropské sítě pro leukemii (ELN) 2022
  • Poznámka: Budou zváženy případy AML/myelodysplastického syndromu (MDS), které se překrývají s 10–19 % blastů kostní dřeně (BM) nebo periferní krve (PB).
  • Poznámka: Případy akutní promyelocytární leukémie (PML) a AML s fúzemi BCR::ABL1 budou vyloučeny
• Výkon východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) ≤ 2 (pacienti ve věku ≥ 75 let, v době souhlasu)

• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) (Pacienti ve věku ≥ 75 let, v době souhlasu)

  • Vysoké hodnoty celkového bilirubinu mohou vyžadovat nepřímé a přímé testování bilirubinu. Jedinci se známým Gilbertovým syndromem mohou být zvažováni pro zařazení i přes vysoký nepřímý (a celkový) bilirubin
• Clearance kreatininu (CrCl) ≥ 60 ml/min (odhadovaná pomocí Cockcroft Gaultova vzorce nebo měřená sběrem moči za 24 hodin) (Pacienti ve věku ≥ 75 let, v době souhlasu)

• Pacienti ve věku ≥ 18 až 74 let (je akceptován výkonnostní stav ECOG [PS] ≤ 3) po souhlasu musí splňovat ≥ 1 z následujících kritérií definujících komorbiditu:

  • ECOG PS 2 nebo 3 (Poznámka: Pacienti ve věku ≥ 18 až 74 let s PS 0-1 musí splňovat kritéria jedné z následujících komorbidit.)
  • Srdeční městnavé srdeční selhání (CHF) vyžadující léčbu nebo ejekční frakci ≤ 50 % nebo chronickou stabilní anginu pectoris
  • Difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO) ≤ 65 % nebo objem usilovného výdechu za 1 sekundu (FEV1) ≤ 65 %
  • CrCl ≥ 30 ml/min až < 45 ml/min

  • Středně těžké poškození jater s celkovým bilirubinem > 1,5 až ≤ 3,0 × ULN;

    • Vysoké hodnoty celkového bilirubinu mohou vyžadovat nepřímé a přímé testování bilirubinu. Jedinci se známým Gilbertovým syndromem mohou být zvažováni pro zařazení i přes vysoký nepřímý (a celkový) bilirubin
  • Další komorbidity, které lékař posoudí jako neslučitelné s intenzivní chemoterapií (IC). V těchto případech musí být komorbidita přezkoumána a schválena hlavním zkoušejícím (PI) před zařazením do studie
• Schopnost polykat perorální léky
• Žádná pokračující antikoagulační nebo protidestičková léčba do 14 dnů od zahájení léčby IADA (tj. cyklus 0 den 1 [C0D1])
• Žádná anamnéza závažné poruchy krvácení, jako je hemofilie A, hemofilie B, von Willebrandova choroba, nebo anamnéza spontánního krvácení vyžadujícího krevní transfuzi nebo jiný lékařský zásah
• Žádná anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 180 dnů od zahájení IADA
• Žádná závažná krvácivá příhoda, jak je definována Mezinárodní společností pro trombózu a hemostázu (ISTH), během 12 týdnů od začátku IADA

• Nekorigovaný mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) < 1,5 x ULN.

  • Pokud byly INR nebo aPTT > 1,5 x ULN upraveny (před zařazením), pak nesmí chybět anamnéza diseminované intravaskulární koagulace (DIC)

• Počet bílých krvinek (WBC) < 20 x 10^9/l před začátkem studie. Cytoredukce před studijní léčbou je povolena s

  • Hydroxymočovina po dobu až 14 dnů a do 24 hodin před začátkem IADA; nebo
  • Leukaferéza po dobu až 14 dnů před začátkem IADA

• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) nebo alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) ≤ 2,0 x institucionální ULN

  • Nižší jaterní funkce lze zvážit, pokud ošetřující MD a hlavní zkoušející určí abnormality jaterních enzymů jako důsledek leukemické infiltrace

• Ochotný a schopný

  • Během léčby dodržovat studijní plán aktivit a omezení životního stylu;
  • Poskytněte aspirát kostní dřeně (BM) a vzorky biopsie jádra; a
  • Přijměte podpůrnou a profylaktickou péči pro hematologické toxicity, infekce a okamžité následky, včetně transfuzí
• Negativní těhotenský test do 72 hodin od začátku IADA pro osoby ve fertilním věku (PCBP)
• Ochota splnit požadavky studie týkající se antikoncepce takto: PCBP a účastníci produkující sperma, kteří jsou sexuálně aktivní s PCBP, musí používat antikoncepci schválenou studií od začátku zkoušeného přípravku (první dávka IADA) do 6 měsíců po poslední dávce IADA . Těhotenství je vyloučeno, protože látky použité v této studii mají potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky

Kritéria vyloučení:

• Předchozí alergická reakce na iadademstat (IADA), venetoklax, azacitidin nebo jakékoli pomocné látky ve formulacích
• Tělesná hmotnost < 50 kg
• Vyšetřovací terapie do 5 poločasů nebo, pokud není známo, do 28 dnů před začátkem IADA
• Léčba AML během 14 dnů před zahájením IADA. Cytoredukce u pacientů s proliferativním onemocněním musí splňovat kritéria uvedená v kritériích pro zařazení
• Radioterapie méně než 14 dní před zahájením IADA
• Nedávné a významné lékařské intervence, jako je velká operace během 28 dnů před zahájením IADA nebo transplantace kmenových buněk během 100 dnů před zahájením IADA. Pacienti s aktivní léčbou reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) jsou vyloučeni
• Jiná aktivní malignita do 5 let před zahájením IADA, nebo dle uvážení zkoušejícího
• Léčba cílená nebo inhibující LSD1/KDM1A nebo BCL 2 během 12 měsíců před začátkem IADA
• Zdokumentovaná dysfagie, syndrom krátkého střeva, gastroparéza nebo jiné stavy, které omezují požití nebo gastrointestinální absorpci léků podávaných perorálně
• Léčba inhibitory monoaminooxidázy (např. tranylcypromin), pokud léčba není dokončena alespoň 3 týdny před začátkem IADA
• Aktivní zapojení centrálního nervového systému s AML
• Nekontrolovaná infekce. Účastníci s kontrolovanou infekcí musí být afebrilní a hemodynamicky stabilní po dobu alespoň 72 hodin před zahájením IADA a musí mít možnost střídat léčbu, pokud současná léčba bude interagovat s vyšetřovaným režimem
• Aktivní porucha jater nebo dokumentovaný pozitivní stav viru hepatitidy B nebo C (HBV/HCV, v tomto pořadí), s výjimkou případů nedetekovatelné virové nálože HBV/HCV po dobu alespoň 3 měsíců před zahájením IADA. (Pro posouzení způsobilosti není vyžadováno testování na hepatitidu B nebo C.)
• Jedinci sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) a pod aktivní léčbou vysoce aktivní antiretrovirovou terapií (HAART) (nebo jinou terapií, která může interferovat s metabolismem studovaných látek). V opačném případě může být zařazení zvažováno v případech HIV, který je kontrolován jiným typem léčby, nebo v případech, kdy taková přijatelná modifikace léčby HIV pacienta existuje.
• Použijte inhibitor P-gp do 23 dnů před léčbou venetoklaxem
• Použití silných nebo středně silných induktorů nebo inhibitorů CYP3A4 během 2 dnů nebo 3 poločasů, podle toho, co je delší, před zahájením léčby venetoklaxem
• Neochota přestat kojit. Vzhledem k tomu, že existuje potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky chemoterapeutickými látkami, je třeba se během studie a alespoň 60 dnů po poslední dávce IADA vyhnout kojení.
• Nekontrolovaná hypertenze (tj. systolický krevní tlak > 180 mm Hg, diastolický krevní tlak > 95 mm Hg). Použití antihypertenzních látek ke kontrole hypertenze před C1D1 je povoleno
• Pacienti se špatně kontrolovaným diabetem. Špatně kontrolovaný diabetes mellitus definovaný jako glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) ≥ 8 %; pacienti s anamnézou přechodné glukózové intolerance v důsledku podávání kortikosteroidů mohou být zařazeni do této studie, pokud jsou splněna všechna ostatní kritéria pro zařazení/vyloučení
• Pacienti s průměrem trojnásobně korigovaného QT intervalu (Fridericiin korekční vzorec [QTcF]) > 450 ms při screeningu na základě centrálního měření
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní nekontrolované infekce, nestabilní srdeční nebo plicní funkce nebo akutní insuficience (např. symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie) nebo psychiatrické onemocnění nebo sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavky studie, podle uvážení zkoušejícího