Iadademstat azacitidinnel és Venetoclaxszal kombinációban az újonnan diagnosztizált akut myeloid leukémia kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A legalább 18 éves betegek felvétele a nemi identitás, faj vagy etnikai hovatartozás elleni elfogultság nélkül mérlegelhető
• Képes a vizsgálat vizsgálati jellegének megértésére és írásos beleegyezés megadására

• Korábban nem kezelt, morfológiailag dokumentált AML-ben szenvedő betegek az Egészségügyi Világszervezet (WHO) 2008-as definíciói alapján, akik nem jogosultak a standard ellátás (SOC) intenzív kemoterápia indukciójára, és megfelelnek a következő kritériumoknak:

  • Dokumentált közepes vagy káros kockázatú AML az Európai Leukémia Hálózat (ELN) 2022 kritériumai alapján
  • Megjegyzés: Az AML/myelodysplasiás szindróma (MDS) esetei 10-19%-os csontvelői (BM) vagy perifériás vér (PB) blasztokkal átfedésben vannak
  • Megjegyzés: A BCR::ABL1 fúzióval járó akut promielocitás leukémia (PML) és AML esetei kizárásra kerülnek
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye ≤ 2 (a beleegyezés időpontjában ≥ 75 év feletti betegek)

• Összes bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) (a beleegyezés időpontjában ≥ 75 év feletti betegek)

  • A magas összbilirubin értékek közvetett és direkt bilirubinvizsgálatot igényelhetnek. Az ismert Gilbert-szindrómában szenvedő egyének felvétele megfontolható a magas közvetett (és teljes) bilirubinszint ellenére
• Kreatinin-clearance (CrCl) ≥ 60 ml/perc (a Cockcroft Gault képlet alapján becsülve vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel mérve) (A beleegyezés időpontjában 75 évesnél idősebb betegek)

• A 18 és 74 év közötti ≥ 18 és 74 év közötti betegeknek (az ECOG-teljesítmény státusza [PS] ≤ 3 elfogadható), ha beleegyezik, az alábbi kritériumok közül legalább 1-nek meg kell felelnie a komorbiditás meghatározásához:

  • ECOG PS 2 vagy 3 (Megjegyzés: A 18 és 74 év közötti, ≥ 0-1 PS értékű betegeknek meg kell felelniük az alábbi társbetegségek valamelyikének kritériumainak.)
  • Pangásos szívelégtelenség (CHF) a kórtörténetben, amely kezelést igényel, vagy az ejekciós frakció ≤ 50%, vagy krónikus stabil angina
  • A tüdő szén-monoxid diffúziós kapacitása (DLCO) ≤ 65% vagy kényszerkilégzési térfogat 1 másodperc alatt (FEV1) ≤ 65%
  • CrCl ≥ 30 ml/perc és < 45 ml/perc között

  • Közepes fokú májkárosodás > 1,5 és ≤ 3,0 × ULN összbilirubin mellett;

    • A magas összbilirubin értékek közvetett és direkt bilirubinvizsgálatot igényelhetnek. Az ismert Gilbert-szindrómában szenvedő egyének felvétele megfontolható a magas közvetett (és teljes) bilirubinszint ellenére
  • Egyéb társbetegségek, amelyekről az orvos úgy ítéli meg, hogy nem egyeztethetők össze az intenzív kemoterápiával (IC). Ezekben az esetekben a komorbiditást a vizsgálatvezetőnek (PI) felül kell vizsgálnia és jóvá kell hagynia a vizsgálatba való felvétel előtt.
• Az orális gyógyszerek lenyelésének képessége
• Az IADA-kezelés megkezdését követő 14 napon belül nincs folyamatban lévő véralvadásgátló vagy thrombocyta-aggregáció gátló kezelés (azaz a ciklus 0. napja 1. nap [C0D1])
• Nincs a kórelőzményében súlyos vérzési rendellenesség, például hemofília A, hemofília B, von Willebrand-kór, vagy spontán vérzés, amely vérátömlesztést vagy más orvosi beavatkozást igényel.
• Az IADA kezdetétől számított 180 napon belül nem fordult elő stroke vagy intracranialis vérzés
• A Nemzetközi Thrombosis és Hemostasis Társaság (ISTH) meghatározása szerint nem történt jelentős vérzés az IADA kezdetét követő 12 héten belül.

• Nem korrigált nemzetközi normalizált arány (INR) vagy aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTT) < 1,5 x ULN.

  • Ha az INR vagy aPTT > 1,5 x ULN korrigálásra került (a beiratkozás előtt), akkor a disszeminált intravaszkuláris koaguláció (DIC) anamnézisében hiányozni kell

• Fehérvérsejt (WBC) < 20 x 10^9/l a vizsgálat megkezdése előtt. A vizsgálati kezelés előtti citoredukció megengedett a

  • Hidroxi-karbamid legfeljebb 14 napig és 24 órával az IADA megkezdése előtt; vagy
  • Leukaferézis legfeljebb 14 napig az IADA megkezdése előtt

• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT]) vagy alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) ≤ 2,0 x intézményi ULN

  • Gyengébb májműködés jöhet szóba, ha a májenzim-rendellenességeket a kezelő MD és a vezető vizsgáló (PI) leukémiás infiltráció miatt állapítja meg.

• Akarja és képes rá

  • A kezelés alatt tartsa be a tevékenységek tanulmányi ütemtervét és az életmódbeli korlátozásokat;
  • Csontvelő (BM) aspirátum és magbiopsziás minták biztosítása; és
  • Elfogadja a támogató és profilaktikus ellátást hematológiai toxicitások, fertőzések és azonnali következmények esetén, beleértve a transzfúziót
• Negatív terhességi teszt az IADA kezdetétől számított 72 órán belül fogamzóképes korú személyeknél (PCBP)
• Hajlandóság a vizsgálati fogamzásgátlásra vonatkozó követelmények teljesítésére, az alábbiak szerint: A PCBP-vel szexuálisan aktív PCBP-t és spermát termelő résztvevőknek a vizsgálatban jóváhagyott fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a vizsgálati készítmény kezdetétől (az IADA első adagja) az utolsó IADA adag beadását követő 6 hónapig. . A terhesség kizárás, mivel a vizsgálatban használt szerek teratogén vagy abortív hatást okozhatnak.

Kizárási kritériumok:

• iadademstat (IADA), venetoclax, azacitidin vagy bármely segédanyagra adott korábbi allergiás reakció
• Testtömeg < 50 kg
• Vizsgálati terápia 5 felezési időn belül, vagy ha nem ismert, 28 napon belül az IADA megkezdése előtt
• Az AML kezelése az IADA megkezdése előtt 14 napon belül. A proliferatív betegségben szenvedő betegek citoredukciójának meg kell felelnie a felvételi kritériumokban felsorolt ​​kritériumoknak
• Sugárterápia kevesebb mint 14 nappal az IADA megkezdése előtt
• Legutóbbi és jelentős orvosi beavatkozások, mint például az IADA kezdete előtt 28 napon belül végrehajtott jelentős műtét, vagy az IADA megkezdése előtt 100 napon belüli őssejt-transzplantáció. A graft-versus-host betegség (GVHD) aktív kezelésében részesülő betegek nem tartoznak ide
• Egy másik aktív rosszindulatú daganat az IADA kezdete előtt 5 éven belül, vagy a vizsgáló döntése alapján
• LSD1/KDM1A vagy BCL 2-t célzó vagy gátló kezelések az IADA kezdete előtt 12 hónapon belül
• Dokumentált dysphagia, rövid bél szindróma, gastroparesis vagy egyéb olyan állapotok, amelyek korlátozzák az orálisan beadott gyógyszerek lenyelését vagy gyomor-bélrendszeri felszívódását
• Monoamin-oxidáz-gátlókkal (pl. tranilcipromin) végzett kezelés, ha a kezelést nem fejezték be legalább 3 héttel az IADA megkezdése előtt
• Aktív központi idegrendszeri érintettség AML-ben
• Kontrollálatlan fertőzés. A kontrollált fertőzésben szenvedő résztvevőknek lázasnak és hemodinamikailag stabilnak kell lenniük legalább 72 órával az IADA megkezdése előtt, és alkalmasnak kell lenniük alternatív kezelésre, ha a jelenlegi kezelés kölcsönhatásba lép a vizsgálati renddel.
• Aktív májbetegség vagy dokumentált pozitív hepatitis B vagy C vírus (HBV/HCV) státusz, kivéve azokat az eseteket, amikor a HBV/HCV vírusterhelés legalább 3 hónappal az IADA megkezdése előtt kimutathatatlan. (A jogosultság értékeléséhez nem szükséges hepatitis B vagy C vizsgálat.)
• Azok a személyek, akik szerológiailag pozitívak a humán immundeficiencia vírusra (HIV) és aktív kezelés alatt állnak nagyon aktív antiretrovirális terápiával (HAART) (vagy más olyan terápiával, amely megzavarhatja a vizsgált szerek metabolizmusát). Ellenkező esetben mérlegelhető a beiratkozás olyan HIV-fertőzés esetén, amelyet más kezelési típussal kontrollálnak, vagy olyan esetekben, amikor a beteg HIV-kezelésének elfogadható módosítása létezik.
• Használjon P-gp inhibitort a venetoclax kezelés előtt 23 napon belül
• Erős vagy mérsékelt CYP3A4 induktorok vagy inhibitorok alkalmazása 2 napon vagy 3 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb, a venetoklax-kezelés megkezdése előtt
• Nem hajlandó abbahagyni a szoptatást. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események lehetséges kockázata az anya kemoterápiás szerekkel való kezelése miatt, a szoptatást is kerülni kell a vizsgálat során, és az utolsó IADA adag beadása után legalább 60 napig.
• Nem kontrollált magas vérnyomás (azaz szisztolés vérnyomás > 180 Hgmm, diasztolés vérnyomás > 95 Hgmm). Vérnyomáscsökkentő szerek használata a magas vérnyomás szabályozására a C1D1 előtt megengedett
• Rosszul kontrollált cukorbetegségben szenvedő betegek. Rosszul kontrollált diabetes mellitus, mint glikozilált hemoglobin (HbA1c) ≥ 8%; kortikoszteroid adása miatt átmeneti glükóz intoleranciával rendelkező betegek bevonhatók ebbe a vizsgálatba, ha az összes többi felvételi/kizárási kritérium teljesül
• A háromszoros korrigált QT-intervallum átlaga (Fridericia korrekciós képlete [QTcF]) > 450 ms a központi leolvasáson alapuló szűréskor
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív, kontrollálatlan fertőzést, az instabil szív- vagy tüdőfunkciót vagy akut elégtelenséget (pl. tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, instabil angina pectorist, szívritmuszavart), vagy pszichiátriai betegséget vagy szociális helyzetet, amely korlátozhatja a betartást tanulmányi követelmények, a vizsgáló döntése alapján